2019 年 1 月，浙江海寧一名 2 歲兒童因「流感」導(dǎo)致合并重癥爆發(fā)性心肌炎，經(jīng)搶救無效死亡。孩子發(fā)病前幾天一直有發(fā)燒和感冒的癥狀，家長以為是小感冒，過幾天就能好，加上孩子太小還不會表達(dá)，送過來的時候已經(jīng)無力回天……
流行性感冒（以下簡稱「流感」）是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病 [1]。它傳染性極強(qiáng)，在 19 世紀(jì)和 20 世紀(jì)曾引起致死性的全世界大流行 [2]，如診治不及時，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，將導(dǎo)致患者死亡。流感非小事，也會要人命！如何才能規(guī)范診治流感，與死神賽跑？
◇ 流感別小覷，其實和死神很近
流感傳染性強(qiáng)，極易大規(guī)模流行的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球每年因流感導(dǎo)致的死亡可能多達(dá) 65 萬人，遠(yuǎn)高于車禍死亡數(shù)據(jù)。我國國家兒童醫(yī)學(xué)中心、上海兒童醫(yī)學(xué)中心鮑一笑教授表示，每年流感在全球成人中的患病率為 5%～10%。
在 2019 年 10 月 19 日，第四屆中國流感高峰論壇上，瞿介明等專家引用國際權(quán)威數(shù)據(jù)表明，有大約 10% 左右的流感病人會發(fā)展為危重癥。同樣，按照發(fā)病數(shù)最低值 5% 計算，我國年流感發(fā)病人數(shù)在 7000 萬以上；如果按 10% 進(jìn)入危重癥期，即大約有 700 萬人會發(fā)展為危重癥。不論從生命質(zhì)量還是醫(yī)療費用來說，這都是一個非常讓人震驚的數(shù)字。
每個人都可能成為流感的受害者，兒童發(fā)病率更高
[3]，其中年齡<5 歲的兒童（年齡<2 歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥）感染流感病毒后較易發(fā)展為重癥病例 [1]，帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)，應(yīng)重點關(guān)注。
國外一項系統(tǒng)分析報道，在 5 歲以下兒童的死亡病例中，有 2.8 萬～11.1 萬死亡原因是流感，且大多數(shù)發(fā)生在發(fā)展中國家 [4]。
一項由中國疾病預(yù)防控制中心牽頭, 聯(lián)合美國疾病預(yù)防控制中心及上海等省市疾病預(yù)防控制中心多位專家完成的我國季節(jié)性流感疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查的研究結(jié)果顯示：我國每年因流感感染的非自然死亡人數(shù)約 20 萬 [5]。
由于流感在兒童中的普遍易感、高傳染性及較高的超額死亡率，給家庭及整個國家均可帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，流感不可小覷！
◇ 及時識別流感患者是前提
每年秋冬，流感都會「如約而至」，由于公眾及不少醫(yī)生對流感的認(rèn)識存在誤區(qū)，使其嚴(yán)重性仍然被低估。
· 流感等同于普通感冒？
事實上，流感是一種嚴(yán)重危害身體健康的呼吸道傳染病，流感和普通感冒的區(qū)別其實非常大！中文里，流感的全稱是流行性感冒，聽起來確實像感冒的一種。如果用英文，流感是 flu，感冒是 cold，就不會有它倆是一回事兒的感覺了。
流感主要以發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達(dá)
39～40℃（圖 1），多伴咽喉痛、干咳、鼻塞、流涕、食欲減退等癥狀 [1]。在流感高發(fā)季，一旦出現(xiàn)上述癥狀，需警惕流感的可能。
圖1. 流感與普通感冒的區(qū)別
如果有流行病學(xué)史（發(fā)病前 7 天內(nèi)在無有效個人防護(hù)的情況下與疑似或確診流感患者有密切接觸，或有明確傳染他人的證據(jù)等），以及上述流感臨床表現(xiàn)，同時排除其他引起流感樣癥狀的疾病，就可以流感樣病例（定義為發(fā)熱（體溫 ≥ 38℃），伴咳嗽或咽痛之一者，同時缺乏其他實驗室診斷依據(jù)）予以抗流感病毒藥物治療；如果有上述流感表現(xiàn)，而且具有一種或以上病原學(xué)檢測結(jié)果陽性，就可以確診流感 [1]。
需要注意的是，常用的流感病毒快速抗原檢測存在一定的假陰性率（漏診率），靈敏度低，不足以準(zhǔn)確識別流感，而病毒抗體在疾病早期尚未產(chǎn)生，對病情的早期診斷意義不大 [1]。
因此，在流行季節(jié)以流感樣癥狀（發(fā)熱 ≥ 38℃，伴咳嗽或咽痛之一）為基礎(chǔ)的臨床經(jīng)驗性診斷是實現(xiàn)早期診斷的關(guān)鍵，準(zhǔn)確率可達(dá) 70%～80%[1]，而不能片面強(qiáng)調(diào)實驗室檢測結(jié)果。
· 流感不會引起嚴(yán)重疾?。?br />
同樣存在認(rèn)識不足的是流感病毒在社區(qū)獲得性肺炎中的重要地位，既往教科書中多強(qiáng)調(diào)細(xì)菌性肺炎常見于肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌，病毒性肺炎常見病原呼吸道合胞病毒、腺病毒，非典型病原體中以肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體、軍團(tuán)菌多見。而流感病毒肺炎未得到足夠重視。
實際上，歷次流感大流行所造成的死亡病例多系流感病毒直接導(dǎo)致或流感病毒肺炎過程中合并肺炎鏈球菌感染導(dǎo)致，所以流感病毒是其直接原因。最近一項 2019 年的西班牙加泰羅尼亞地區(qū)研究 [6] 發(fā)現(xiàn)，侵襲性肺炎球菌性疾病的發(fā)病率在流感流行季節(jié)顯著高于非流感季節(jié)（特別<18 歲人群）。2009 年引起全世界大流行的新型甲型 H1N1 流感病毒是一種從未在人類出現(xiàn)過的新型流感病毒，我國這次流感爆發(fā)數(shù)據(jù)顯示：約 3/4 患兒合并肺炎，繼發(fā)細(xì)菌感染是導(dǎo)致病情嚴(yán)重或死亡的主要原因 [7]。
流感除了會引發(fā)肺炎外，兒童流感后還容易并發(fā)喉炎、急性中耳炎、急性支氣管炎、心肌炎、心肌病、腦炎等。如不及時用抗流感病毒藥物治療，同樣會有致命風(fēng)險。
因此，及時識別流感患者非常重要！
◇ 及早治療流感是關(guān)鍵
抗流感病毒藥物治療往往需要早期（起病 1～2 天內(nèi)）使用，才能取得最佳療效。這是因為：
流感病毒 8 h 完成一個復(fù)制周期，短期內(nèi)即可產(chǎn)生大量子代病毒顆粒導(dǎo)致宿主細(xì)胞變性、壞死乃至脫落，出現(xiàn)呼吸道癥狀，盡早使用抗病毒藥物可減輕癥狀，減少并發(fā)癥，縮短病程，降低病死率 [1,8]；呼吸道上皮細(xì)胞的破壞降低宿主抵抗力，易繼發(fā)細(xì)菌等其他病原體感染 [8]。
· 那么，如何盡快啟動抗流感病毒治療？
國家衛(wèi)計委發(fā)布最新的《流行性感冒診療方案（
2019 年版）》指出推薦重癥或有重癥流感高危因素（年齡<5 歲的兒童、年齡 ≥ 65 歲的老年人、肥胖等）患者，應(yīng)盡早給予抗流感病毒治療，發(fā)病 48 小時內(nèi)抗病毒治療可減少并發(fā)癥、降低病死率 [1]（圖 2）；非重癥且無重癥流感高危因素的患者也應(yīng)考慮給予抗病毒藥物 [1]。開始抗病毒治療不應(yīng)等待流感病毒實驗室確診結(jié)果再做決定 [1,8]。如果發(fā)病時間超過 48 小時，癥狀無改善或呈惡化傾向時也應(yīng)進(jìn)行抗流感病毒治療 [8]。
圖 2.《流行性感冒診療方案（2019 年版）》指出，發(fā)病 48 小時內(nèi)，抗病毒治療最佳
神經(jīng)氨酸酶是病毒顆粒表面的一種由蛋白構(gòu)成的酶，是流感病毒復(fù)制和擴(kuò)散的關(guān)鍵酶?！读餍行愿忻霸\療方案（2019 年版）》指出，抗流感病毒治療推薦使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑 [9]。
目前，國內(nèi)上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑有
3 種（圖 3）：帕拉米韋、奧司他韋和扎那米韋。其中，帕拉米韋（力緯®）是我國自主知識產(chǎn)權(quán)和專利的抗流感藥物。帕拉米韋為靜脈注射劑型，目前在我國適用于所有年齡段的患者，對于無法接受吸入、口服或吞咽困難的各年齡段患者具有顯著優(yōu)勢 [1]，同時也是對第一代神經(jīng)氨酸酶抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者的用藥之選。
圖3. 臨床常用的神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）類抗流感病毒藥物
帕拉米韋屬于新一代神經(jīng)氨酸酶抑制劑，分子上多個基團(tuán)分別作用于流感病毒神經(jīng)氨酸酶分子的多個活性位點，強(qiáng)烈抑制神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放，從而有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀，機(jī)制明確，對多種類型的流感病毒均有較強(qiáng)抑制作用。它是全球首個、也是迄今唯一一個靜脈途徑給藥的抗流感藥物，具有起效快、4 小時即可退熱且不反復(fù)，藥效持續(xù)時間長、生物利用度高等優(yōu)點 [10]。帕拉米韋不良反應(yīng)相對小，不需采取任何干預(yù)方案，短時間內(nèi)即可自行恢復(fù)，并未給患兒的臨床治療造成不良影響 [10]。
基于帕拉米韋對于無法接受吸入、口服或吞咽困難的兒童患者所具備的顯著優(yōu)勢，回到文章開頭，如果這名 2 歲孩子能盡早憑發(fā)熱臨床經(jīng)驗性診斷為流感，并在 48 小時內(nèi)給予帕拉米韋進(jìn)行抗流感病毒治療，悲劇可能就不會發(fā)生。
流感不能小覷，尤其是作為流感高危人群的兒童，更應(yīng)值得重點關(guān)注。為此，流感的規(guī)范診治顯得尤為重要，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是關(guān)鍵。與第一代的神經(jīng)氨酸酶抑制劑相比，新一代的帕拉米韋具有覆蓋全年齡段患者、生物利用度高等特點，是流感患者現(xiàn)階段更為理想的特效抗病毒藥物。
參考文獻(xiàn)：
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9. 中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會. 合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專家共識 (2016 年). 中華內(nèi)科雜志. 2016;55(3):244-248.
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