甲磺酸多拉司瓊注射液
立必復(fù)
國藥準(zhǔn)字H20110067
化學(xué)藥品
遼寧海思科制藥有限公司(國產(chǎn))
主要成份：甲磺酸多拉司瓊 化學(xué)名稱：1H-吲哚-3-羧酸，八氫-3-氧-2，6-亞甲基-2H-喹嗪-8-（2α，6α，8α，9αβ）-單甲烷磺酸鹽一水合物。 結(jié)構(gòu)式： 分子式：C19H20N2O3·CH3SO3H·H2O 分子量：438.50 輔料：甘露醇、鹽酸
本品適用于腫瘤治療藥物引起的惡心或嘔吐，也可用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心或嘔吐。
1ml:12.5mg
1.化療患者：
(1)2265例成年患者接受甲磺酸多拉司瓊注射液治療的臨床對照試驗(yàn)，甲磺酸多拉司瓊注射液1.8mg/kg的總不良事件發(fā)生率與昂丹司瓊或格拉司瓊相近?；颊咄瑫r(shí)接受化療，主要是高劑量（≥50mg/m2）順鉑化療。
(2)表1： 化療誘發(fā)的惡心和嘔吐研究中患者出現(xiàn)的不良事件（≥2%） 不良事件甲磺酸多拉司瓊 （1.8mg/kg） N=695昂丹司瓊32mg/ 格拉司瓊3mg N=356 頭痛169（24.3%）73（20.5%） 腹瀉86（12.4%）25（7.0%） 發(fā)熱30（4.3%）18（5.1%） 疲勞25（3.6%）12（3.4%） 肝功能異常*25（3.6%）12（3.4%） 腹痛22（3.2%）7（2.0%） 高血壓20（2.9%）9（2.5%） 疼痛17（2.4%）7（2.0%） 頭暈15（2.2%）7（2.0%） 惡寒/寒顫14（2.0%）6（1.7%）
注：* 包括SGOT、SGPT升高。
2.術(shù)后患者：
(1)2550例成年患者預(yù)防或治療術(shù)后惡心和嘔吐的臨床對照試驗(yàn)，甲磺酸多拉司瓊注射液12.5mg劑量組的頭痛、頭暈發(fā)生率高于安慰劑組，其它不良事件發(fā)生率相近。
(2)表2：術(shù)后惡心和嘔吐研究中患者出現(xiàn)的不良事件（≥2%） 不良事件甲磺酸多拉司瓊 12.5mg/kg（n=615）安慰劑 （n=739） 頭痛58（9.4%）51（6.9%） 頭暈34（5.5%）23（3.1%） 嗜睡15（2.4%）18（2.4%） 疼痛15（2.4%）21（2.8%） 尿潴留12（2.0%）16（2.2%）
3.接受腫瘤化療或外科手術(shù)的成年患者口服或靜注甲磺酸多拉司瓊注射液的臨床研究中，出現(xiàn)以下與治療有關(guān)或因果關(guān)系不明的少見的不良事件：
(1)心血管：低血壓、偶有水腫、外周性水腫。亦偶有出現(xiàn)與安慰劑和/或陽性對照藥物相似頻率的不良事件：不典型莫氏Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯（Mobitz Ⅰ AV block）、胸痛、直立性低血壓、心肌局部缺血、暈厥、嚴(yán)重心動過緩、心悸。 此外，治療中可突然出現(xiàn)無癥狀的頻率低于陽性對照藥物或安慰劑的心電圖改變：心動過緩、心動過速、T波改變、ST-T波改變、竇性心率不齊、期外收縮（APCs或VPCs）、小R波、束支傳導(dǎo)阻滯（左和右）、結(jié)性心律失常、U波改變、心房撲動/纖維性顫動。 此外有報(bào)道靜脈注射后即刻或不久出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓、心動過緩和暈厥。
(2)皮膚：皮疹，多汗。
(3)胃腸道系統(tǒng)：便秘、消化不良、腹痛、厭食、罕見胰腺炎。
(4)聽覺、味覺和視覺：味覺反常，視覺異常；罕見耳鳴，畏光。
(5)血液學(xué)：罕見血尿，鼻衄，凝血酶原時(shí)間延長，PTT延長，貧血，紫癜/血腫，血小板減少。
(6)過敏：罕見過敏性反應(yīng)，顏面浮腫，蕁麻疹。
(7)肝膽系統(tǒng)：臨床試驗(yàn)中低于1%接受甲磺酸多拉司瓊患者出現(xiàn)AST（SGOT）和/或ALT（SGPT）值暫時(shí)性升高，升高值與治療劑量、療程無關(guān)，也沒有伴隨肝病癥狀。接受陽性對照藥品的患者亦出現(xiàn)相似的肝酶升高。罕見高膽紅素血、GGT增高。
(8)代謝與營養(yǎng)：罕見堿性磷酸酶升高。
(9)肌肉與骨骼：罕見肌痛，關(guān)節(jié)痛。
(10)神經(jīng)系統(tǒng)：臉紅，眩暈，感覺異常，震顫，罕見共濟(jì)失調(diào)，抽搐。
(11)精神病學(xué)：激動，睡眠障礙，人格解體（一種綜合癥）；罕見精神錯亂，焦慮，異常做夢。
(12)呼吸系統(tǒng)：罕見呼吸困難，支氣管痙攣。
(13)尿路系統(tǒng)：罕見排尿困難、多尿、急性腎功能衰竭。
(14)心外血管：靜脈注射部位疼痛或燒灼感；罕見外周局部缺血，血栓靜脈炎/靜脈炎。
(1)2265例成年患者接受甲磺酸多拉司瓊注射液治療的臨床對照試驗(yàn)，甲磺酸多拉司瓊注射液1.8mg/kg的總不良事件發(fā)生率與昂丹司瓊或格拉司瓊相近?；颊咄瑫r(shí)接受化療，主要是高劑量（≥50mg/m2）順鉑化療。
(2)表1： 化療誘發(fā)的惡心和嘔吐研究中患者出現(xiàn)的不良事件（≥2%） 不良事件甲磺酸多拉司瓊 （1.8mg/kg） N=695昂丹司瓊32mg/ 格拉司瓊3mg N=356 頭痛169（24.3%）73（20.5%） 腹瀉86（12.4%）25（7.0%） 發(fā)熱30（4.3%）18（5.1%） 疲勞25（3.6%）12（3.4%） 肝功能異常*25（3.6%）12（3.4%） 腹痛22（3.2%）7（2.0%） 高血壓20（2.9%）9（2.5%） 疼痛17（2.4%）7（2.0%） 頭暈15（2.2%）7（2.0%） 惡寒/寒顫14（2.0%）6（1.7%）
注：* 包括SGOT、SGPT升高。
2.術(shù)后患者：
(1)2550例成年患者預(yù)防或治療術(shù)后惡心和嘔吐的臨床對照試驗(yàn)，甲磺酸多拉司瓊注射液12.5mg劑量組的頭痛、頭暈發(fā)生率高于安慰劑組，其它不良事件發(fā)生率相近。
(2)表2：術(shù)后惡心和嘔吐研究中患者出現(xiàn)的不良事件（≥2%） 不良事件甲磺酸多拉司瓊 12.5mg/kg（n=615）安慰劑 （n=739） 頭痛58（9.4%）51（6.9%） 頭暈34（5.5%）23（3.1%） 嗜睡15（2.4%）18（2.4%） 疼痛15（2.4%）21（2.8%） 尿潴留12（2.0%）16（2.2%）
3.接受腫瘤化療或外科手術(shù)的成年患者口服或靜注甲磺酸多拉司瓊注射液的臨床研究中，出現(xiàn)以下與治療有關(guān)或因果關(guān)系不明的少見的不良事件：
(1)心血管：低血壓、偶有水腫、外周性水腫。亦偶有出現(xiàn)與安慰劑和/或陽性對照藥物相似頻率的不良事件：不典型莫氏Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯（Mobitz Ⅰ AV block）、胸痛、直立性低血壓、心肌局部缺血、暈厥、嚴(yán)重心動過緩、心悸。 此外，治療中可突然出現(xiàn)無癥狀的頻率低于陽性對照藥物或安慰劑的心電圖改變：心動過緩、心動過速、T波改變、ST-T波改變、竇性心率不齊、期外收縮（APCs或VPCs）、小R波、束支傳導(dǎo)阻滯（左和右）、結(jié)性心律失常、U波改變、心房撲動/纖維性顫動。 此外有報(bào)道靜脈注射后即刻或不久出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓、心動過緩和暈厥。
(2)皮膚：皮疹，多汗。
(3)胃腸道系統(tǒng)：便秘、消化不良、腹痛、厭食、罕見胰腺炎。
(4)聽覺、味覺和視覺：味覺反常，視覺異常；罕見耳鳴，畏光。
(5)血液學(xué)：罕見血尿，鼻衄，凝血酶原時(shí)間延長，PTT延長，貧血，紫癜/血腫，血小板減少。
(6)過敏：罕見過敏性反應(yīng)，顏面浮腫，蕁麻疹。
(7)肝膽系統(tǒng)：臨床試驗(yàn)中低于1%接受甲磺酸多拉司瓊患者出現(xiàn)AST（SGOT）和/或ALT（SGPT）值暫時(shí)性升高，升高值與治療劑量、療程無關(guān)，也沒有伴隨肝病癥狀。接受陽性對照藥品的患者亦出現(xiàn)相似的肝酶升高。罕見高膽紅素血、GGT增高。
(8)代謝與營養(yǎng)：罕見堿性磷酸酶升高。
(9)肌肉與骨骼：罕見肌痛，關(guān)節(jié)痛。
(10)神經(jīng)系統(tǒng)：臉紅，眩暈，感覺異常，震顫，罕見共濟(jì)失調(diào)，抽搐。
(11)精神病學(xué)：激動，睡眠障礙，人格解體（一種綜合癥）；罕見精神錯亂，焦慮，異常做夢。
(12)呼吸系統(tǒng)：罕見呼吸困難，支氣管痙攣。
(13)尿路系統(tǒng)：罕見排尿困難、多尿、急性腎功能衰竭。
(14)心外血管：靜脈注射部位疼痛或燒灼感；罕見外周局部缺血，血栓靜脈炎/靜脈炎。
甲磺酸多拉司瓊注射液可以100mg/30秒的速度快速靜注或用相容的注射溶媒（0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液）稀釋至50ml輸注15分鐘以上。稀釋后的溶液在正常光照條件下室溫24小時(shí)或冷藏48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。甲磺酸多拉司瓊注射液不能與其它藥物混合使用，輸注前后要沖洗輸液通道。 推薦劑量：
1.預(yù)防腫瘤化療引起的惡心和嘔吐
(1)成人：化療前30分鐘靜注單劑量1.8mg/kg甲磺酸多拉司瓊注射液；或者大多數(shù)患者可以使用固定劑量100mg，靜注30秒以上。
(2)兒童患者：2-16歲兒童患者建議在化療前30分鐘靜注單劑量1.8mg/kg甲磺酸多拉司瓊注射液，最大量不超過100mg。2歲以下兒童用藥的安全性和療效尚未確立。 甲磺酸多拉司瓊注射液與蘋果汁或蘋果-葡萄汁混合后可用于兒童患者口服，2-16歲兒童患者推薦口服劑量是1.8mg/kg，最大量不超過100mg，在化療前1小時(shí)內(nèi)口服。稀釋后室溫下可以保存2小時(shí)。
(3)老年患者、腎功能衰竭患者或肝功能障礙患者：無需調(diào)整劑量。
2.預(yù)防或治療手術(shù)后惡心和/或嘔吐
(1)成人：外科手術(shù)麻醉停止前約15分鐘（預(yù)防）或剛出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)（治療）靜注單劑量甲磺酸多拉司瓊注射液12.5mg。
(2)兒童患者：外科手術(shù)麻醉停止15分鐘或剛出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)，2-16歲兒童靜注單劑量甲磺酸多拉司瓊注射液0.35mg/kg，最大量不超過12.5mg。2歲以下兒童用藥的安全性和療效尚未確立。 甲磺酸多拉司瓊注射液與蘋果汁或蘋果-葡萄汁混合后可用于兒童患者口服，2-16歲兒童患者推薦口服劑量是1.2mg/kg，最大量不超過100mg，在術(shù)前2小時(shí)內(nèi)口服。稀釋后室溫下可以保存2小時(shí)。
(3)老年患者、腎功能衰竭患者或肝功能障礙患者：無需調(diào)整劑量。
對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。
1.已經(jīng)或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期尤其是QTc間期延長的患者應(yīng)慎用：包括低血鉀或低血鎂患者、服用后可能引起電解質(zhì)異常的利尿藥患者、先天性QT綜合征患者、服用抗心律失常藥物或可導(dǎo)致QT延長的其它藥物的患者和高劑量蒽環(huán)類抗生素治療累積的患者。
2.本品可能引起心電圖間期的變化（PR、QTc、JT延長，QRS波增寬），變化的幅度和頻率與活性代謝物的血中濃度有關(guān)，這些變化隨血藥濃度降低而有自限性。有些患者的間期延長達(dá)24小時(shí)或更長，間期延長可導(dǎo)致包括心臟傳導(dǎo)阻滯或心律失常的心血管后果（罕見報(bào)道）。
3.有報(bào)道，1例接受本品200mg預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐的61歲女性患者，術(shù)中心律監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常（完全性心臟傳導(dǎo)阻滯），該患者同時(shí)還服用了維拉帕米；1例接受安慰劑的病人也出現(xiàn)完全性心臟傳導(dǎo)阻滯類似事件；1例66歲Ⅳ期非霍杰金氏淋巴瘤男性患者，接受本品1.8mg/kg（119mg）靜注后6小時(shí)突然死亡，該患者存在其他潛在危險(xiǎn)因素包括大量接觸阿霉素和環(huán)磷酰胺。
4.接受過其它選擇性5-HT3受體拮抗劑的患者有交叉過敏反應(yīng)的報(bào)道，但應(yīng)用甲磺酸多拉司瓊沒有發(fā)現(xiàn)此類反應(yīng)。
2.本品可能引起心電圖間期的變化（PR、QTc、JT延長，QRS波增寬），變化的幅度和頻率與活性代謝物的血中濃度有關(guān)，這些變化隨血藥濃度降低而有自限性。有些患者的間期延長達(dá)24小時(shí)或更長，間期延長可導(dǎo)致包括心臟傳導(dǎo)阻滯或心律失常的心血管后果（罕見報(bào)道）。
3.有報(bào)道，1例接受本品200mg預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐的61歲女性患者，術(shù)中心律監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常（完全性心臟傳導(dǎo)阻滯），該患者同時(shí)還服用了維拉帕米；1例接受安慰劑的病人也出現(xiàn)完全性心臟傳導(dǎo)阻滯類似事件；1例66歲Ⅳ期非霍杰金氏淋巴瘤男性患者，接受本品1.8mg/kg（119mg）靜注后6小時(shí)突然死亡，該患者存在其他潛在危險(xiǎn)因素包括大量接觸阿霉素和環(huán)磷酰胺。
4.接受過其它選擇性5-HT3受體拮抗劑的患者有交叉過敏反應(yīng)的報(bào)道，但應(yīng)用甲磺酸多拉司瓊沒有發(fā)現(xiàn)此類反應(yīng)。
1.尚缺乏在懷孕婦女中的充分的良好對照的研究，因?yàn)閯游锷逞芯坎⒉豢偰茴A(yù)測人體反應(yīng)，因此懷孕期只有在確實(shí)需要時(shí)才能使用本品。
2.甲磺酸多拉司瓊是否在人乳汁中排泄尚不清楚，由于許多藥物能在人乳中排泄，所以哺乳期婦女使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。
1.參照用量用法。
2.國外在108例2-17歲接受催吐性化療或全身麻醉手術(shù)患兒中進(jìn)行了4項(xiàng)開放非對照藥代動力學(xué)研究，靜脈注射甲磺酸多拉司瓊注射液0.6.1.2.1.8和2.4mg/kg，口服劑量0.6.1.2和1.8mg/kg。所有患兒對甲磺酸多拉司瓊注射液有很好的耐受性，接受腫瘤化療患兒的效果與成人一致。沒有用于兒童術(shù)后惡心和嘔吐的有效性研究資料。 尚無2歲以下患兒使用本品的經(jīng)驗(yàn)。
參照用量用法。
1.因?yàn)闅浠嗬经偪赏ㄟ^多種途徑消除，多拉司瓊和氫化多拉司瓊與化療或外科常用藥物之間出現(xiàn)臨床意義的藥物相互作用可能性小。
2.一般與其它藥物可能的相互作用是延長QTc間期。
3.多拉司瓊與西米替?。?xì)胞色素P-450非選擇性抑制劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度升高24%，而與利福平（細(xì)胞色素P-450有效誘導(dǎo)劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度則降低28%。
4.甲磺酸多拉司瓊與化療和外科使用的藥物合用是安全的。
5.與其它延長心電圖間期的藥物一樣，患者應(yīng)用延長心電圖間期尤其是QTc間期的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。
6.服用呋噻米、硝苯地平、地爾硫卓、ACE抑制劑、異博定、格列本脲、普萘洛爾和各種化療藥物的患者，不影響氫化多拉司瓊的清除率。
7.當(dāng)甲磺酸多拉司瓊與阿替洛爾一起靜注時(shí)，氫化多拉司瓊的清除率降低約27%。
8.甲磺酸多拉司瓊不影響患者的麻醉恢復(fù)時(shí)間。
9.甲磺酸多拉司瓊不抑制化療藥物順鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺在鼠模型的抗腫瘤活性。
2.一般與其它藥物可能的相互作用是延長QTc間期。
3.多拉司瓊與西米替?。?xì)胞色素P-450非選擇性抑制劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度升高24%，而與利福平（細(xì)胞色素P-450有效誘導(dǎo)劑）合用7天時(shí)，氫化多拉司瓊的血濃度則降低28%。
4.甲磺酸多拉司瓊與化療和外科使用的藥物合用是安全的。
5.與其它延長心電圖間期的藥物一樣，患者應(yīng)用延長心電圖間期尤其是QTc間期的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。
6.服用呋噻米、硝苯地平、地爾硫卓、ACE抑制劑、異博定、格列本脲、普萘洛爾和各種化療藥物的患者，不影響氫化多拉司瓊的清除率。
7.當(dāng)甲磺酸多拉司瓊與阿替洛爾一起靜注時(shí)，氫化多拉司瓊的清除率降低約27%。
8.甲磺酸多拉司瓊不影響患者的麻醉恢復(fù)時(shí)間。
9.甲磺酸多拉司瓊不抑制化療藥物順鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺在鼠模型的抗腫瘤活性。
1.細(xì)胞毒性化療藥物引起的惡心、嘔吐主要由這些藥物導(dǎo)致消化道黏膜損傷開始，尤其是回腸黏膜的損傷。
2.黏膜損傷導(dǎo)致腸上皮嗜鉻細(xì)胞釋放 5-HT，刺激傳入迷走神經(jīng)的5-HT3受體，從而興奮嘔吐中樞引起嘔吐反應(yīng)，或通過興奮化學(xué)感受器傳遞至嘔吐中樞引起嘔吐。
3.5-HT3受體拮抗劑主要通過競爭性地阻斷消化道黏膜釋放出的 5-HT與5-HT3受體結(jié)合，從而具有抗嘔吐的作用。
4.本品是一種選擇性5―羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，作用類似于昂丹司瓊和格拉司瓊。
5.本品口服和靜脈注射對防治癌癥化療引起的惡心或嘔吐均有效。
6.5-HT3受體拮抗劑聯(lián)用地塞米松或其它皮質(zhì)激素對預(yù)防癌癥化療引起的急性嘔吐是最有效的復(fù)合治療方案。
7.美國FDA建議，本品也可用于預(yù)防和治療術(shù)后惡心或嘔吐。
8.本品在血漿和肝臟中迅速代謝成氫化多拉司瓊，此活性代謝產(chǎn)物在肝臟中經(jīng)CYP 2D6和CYP3A進(jìn)一步代謝，而后隨尿液和糞便排出，本品半衰期約為8小時(shí)。
2.黏膜損傷導(dǎo)致腸上皮嗜鉻細(xì)胞釋放 5-HT，刺激傳入迷走神經(jīng)的5-HT3受體，從而興奮嘔吐中樞引起嘔吐反應(yīng)，或通過興奮化學(xué)感受器傳遞至嘔吐中樞引起嘔吐。
3.5-HT3受體拮抗劑主要通過競爭性地阻斷消化道黏膜釋放出的 5-HT與5-HT3受體結(jié)合，從而具有抗嘔吐的作用。
4.本品是一種選擇性5―羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，作用類似于昂丹司瓊和格拉司瓊。
5.本品口服和靜脈注射對防治癌癥化療引起的惡心或嘔吐均有效。
6.5-HT3受體拮抗劑聯(lián)用地塞米松或其它皮質(zhì)激素對預(yù)防癌癥化療引起的急性嘔吐是最有效的復(fù)合治療方案。
7.美國FDA建議，本品也可用于預(yù)防和治療術(shù)后惡心或嘔吐。
8.本品在血漿和肝臟中迅速代謝成氫化多拉司瓊，此活性代謝產(chǎn)物在肝臟中經(jīng)CYP 2D6和CYP3A進(jìn)一步代謝，而后隨尿液和糞便排出，本品半衰期約為8小時(shí)。
未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且暫無可靠文獻(xiàn)參考。
密封，置陰涼處。
24個月
