根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新發(fā)布的全球第八版糖尿病地圖數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病成人患者達(dá)4.25億，其中中國(guó)患病人數(shù)達(dá)1.14億人，糖尿病負(fù)擔(dān)最重。目前常用的降糖藥物主要有胰島素及其類似物、GLP-1受體激動(dòng)劑、DDP-4酶抑制劑、SGLT-2抑制劑、二甲雙胍類等多個(gè)類型品種。其中，2016年全球GLP-1受體激動(dòng)劑上市藥物達(dá)6個(gè)，合計(jì)銷售額49億美元，與2015年相比增幅達(dá)25%，成為糖尿病市場(chǎng)擴(kuò)容的最大動(dòng)力。

GLP-1受體激動(dòng)劑：治療的新希望

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物在降低血糖(包括空腹血糖和餐后血糖)的同時(shí)，很少引起低血糖的發(fā)生。同時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑還可以通過(guò)多種途徑減輕體重，如抑制消化道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲和攝食，延緩胃排空。在一些臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑有潛在的心血管保護(hù)作用，如對(duì)心肌缺血的保護(hù)、改善心肌收縮力、舒張血管等。總結(jié)來(lái)說(shuō)就是四大特點(diǎn)：降糖效果強(qiáng)(僅次于胰島素)、減肥、低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低、有潛在的心血管獲益。

GLP-1受體激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)格局

在米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)搜索界面靶點(diǎn)選項(xiàng)中輸入“GLP-1”，能夠快速搜索到254個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑研發(fā)項(xiàng)目，其中已經(jīng)上市的制劑共有7款。

全球已經(jīng)上市的7款GLP-1受體激動(dòng)劑

截至目前，全球共有7個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥上市，其中阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽為每周注射1次的長(zhǎng)效GLP-1制劑。

國(guó)際市場(chǎng)：四大GLP-1制劑競(jìng)爭(zhēng)激烈

艾塞那肽：全球首款上市的GLP-1受體激動(dòng)劑

艾塞那肽是全球最早上市的GLP-1受體激動(dòng)劑，由Amylin(被阿斯利康收購(gòu))和禮來(lái)共同研發(fā)(禮來(lái)于2011年終止了與Amylin的合作開(kāi)發(fā)協(xié)議)，是用蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，與GLP-1大約有53%的同源性。艾塞那肽(Byetta)于2005年4月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，因?yàn)榘胨テ谥挥?.4小時(shí)、每天需要注射兩次，給患者帶來(lái)了不小的負(fù)擔(dān)。2012年Amylin開(kāi)發(fā)的一周注射一次的長(zhǎng)效艾塞那肽(Bydureon)上市，逐漸取代短效艾塞那肽的市場(chǎng)。2016年，短效艾塞那肽全球銷售額為2.54億美元，長(zhǎng)效艾塞那肽為5.78億美元，預(yù)計(jì)未來(lái)五年全球銷售額峰值能達(dá)到10億美元(長(zhǎng)效艾塞那肽份額將占據(jù)80%以上)。

利拉魯肽：降糖、減肥兩不誤

利拉魯肽是全球第二款上市GLP-1受體激動(dòng)劑，由諾和諾德研發(fā)，于2010年1月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。利拉魯肽跟人GLP-1有97%同源性，大大降低了免疫原性，而且在降糖、減肥效果方面效果顯著，上市后迅速成為重磅藥物。2016年在全球銷售額為29.98億美元(降糖領(lǐng)域)，成為銷售量最高的GLP-1激動(dòng)劑，預(yù)計(jì)未來(lái)五年全球銷售額峰值能達(dá)到40億美元。

度拉糖肽：長(zhǎng)效GLP-1激動(dòng)劑中的佼佼者

由于GLP-1制劑需要注射，使用起來(lái)不太方便，長(zhǎng)效GLP-1制劑成為發(fā)展趨勢(shì)，除了長(zhǎng)效艾塞那肽外，2014年兩款一周注射一次的GLP-1激動(dòng)劑阿必魯肽、度拉糖肽相繼驚艷上市，但是阿必魯肽在降糖作用上相對(duì)較弱，上市后明顯遜于度拉糖肽。度拉糖肽由禮來(lái)研發(fā)，于2014年9月18日獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，目前已在歐盟、日本等多個(gè)地區(qū)上市。2016年度拉糖肽全球銷售額9.26億美元，在GLP-1激動(dòng)劑中僅次于利拉魯肽，2017年上半年實(shí)現(xiàn)了147%的增長(zhǎng)，銷售額達(dá)8.53億美元，預(yù)計(jì)未來(lái)五年全球銷售額峰值能達(dá)到44億美元。

米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)搜索結(jié)果

索馬魯肽：有望成為終極GLP-1

索馬魯肽于今年12月6日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由諾和諾德研發(fā)，被譽(yù)為全球最好的GLP-1激動(dòng)劑。在諾和諾德公布的SUSTAIN臨床項(xiàng)目(由8項(xiàng)臨床三期試驗(yàn)組成)的數(shù)據(jù)結(jié)果中，我們可以明顯地看出其在降糖、減肥領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢(shì)。從SUSTAIN 1～5研究的事后分析結(jié)果顯示，索馬魯肽的降糖和減重效果明顯優(yōu)于安慰劑、西格列汀、甘精胰島素U100或長(zhǎng)效艾塞那肽。從SUSTAIN 7研究的結(jié)果顯示，索馬魯肽的降糖、減重效果均優(yōu)于目前市場(chǎng)上表現(xiàn)最好的GLP-1降糖新藥度拉糖肽。在減重方面，索馬魯肽也表現(xiàn)出了比減肥藥Saxenda(利拉魯肽)更好的效果(15% vs 10%)。同時(shí)索馬魯肽也是繼恩格列凈、利拉魯肽之后，第三個(gè)顯示具有心血管獲益的降糖藥。最后，在安全性方面索馬魯肽跟利拉魯肽、度拉糖肽類似，不良反應(yīng)可隨時(shí)間消失。此外，索馬魯肽的口服劑型正處于臨床三期，預(yù)計(jì)能在2019年之前獲批。索馬魯肽將是未來(lái)數(shù)年諾和諾德的業(yè)務(wù)支柱和增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)，有分析師預(yù)測(cè)其銷售峰值有望超過(guò)100億美元。

我國(guó)市場(chǎng)：利拉魯肽將長(zhǎng)居首位

我國(guó)GLP-1制劑市場(chǎng)相對(duì)封閉，目前已在國(guó)內(nèi)上市的GLP-1制劑僅利拉魯肽、短效艾塞那肽、貝那魯肽、利司那肽四款藥物。索馬魯肽目前在國(guó)內(nèi)處于臨床三期(2017年8月2日進(jìn)入三期臨床)，度拉糖肽處于IND申請(qǐng)階段，兩者需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。利拉魯肽今年進(jìn)入醫(yī)保談判目錄，報(bào)銷標(biāo)準(zhǔn)410元/支，價(jià)格方面具有很大優(yōu)勢(shì)，銷售量也能隨著價(jià)格降低實(shí)現(xiàn)較大增長(zhǎng)。短效艾塞那肽(百泌達(dá))2017年國(guó)內(nèi)最低中標(biāo)價(jià)為1233元，過(guò)高的價(jià)格極大地制約了其銷量增長(zhǎng)。國(guó)產(chǎn)新藥貝那魯肽需一天注射三次，價(jià)格、療效與利拉魯肽相比沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)，前景不容樂(lè)觀。賽諾菲的利司那肽在今年9月獲得CFDA批準(zhǔn)上市，由于在國(guó)際市場(chǎng)的表現(xiàn)反響平平，降糖、減重效果與利拉魯肽相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)，在國(guó)內(nèi)也同樣無(wú)法影響到利拉魯肽的市場(chǎng)地位。利拉魯肽擁有明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，是國(guó)內(nèi)目前療效最好的GLP-1制劑，預(yù)計(jì)未來(lái)3~5年將一直會(huì)是國(guó)內(nèi)GLP-1制劑市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊。

兩款長(zhǎng)效GLP-1制劑即將在我國(guó)上市

國(guó)內(nèi)GLP-1制劑研發(fā)管線一覽

國(guó)內(nèi)糖尿病市場(chǎng)廣闊，GLP-1制劑在降糖領(lǐng)域有著不俗的潛力，讓眾多企業(yè)紛紛布局。阿斯利康于2016年5月在中國(guó)提交了長(zhǎng)效艾塞那肽(艾塞那肽微球)的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)能在明年上半年獲批上市。江蘇豪森提交的聚乙二醇洛塞那肽上市申請(qǐng)?jiān)?017年12月6日獲得CDE承辦受理，目前尚未被納入優(yōu)先審評(píng)，一切順利的話可以在2018年第四季度獲批上市，成為第一個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)長(zhǎng)效GLP-1制劑。值得一提的是，諾和諾德的索馬魯肽2017年8月2日已在中國(guó)開(kāi)展了臨床三期試驗(yàn)，一切順利的話，預(yù)計(jì)能在2019年獲批上市。其他布局GLP-1制劑領(lǐng)域的還有寶麗健、杭州鴻運(yùn)華寧、常山生化藥業(yè)等企業(yè)，未來(lái)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將面臨著更加激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

結(jié)語(yǔ)

中國(guó)有著全世界最大的糖尿病患者群體，新型降糖藥物開(kāi)發(fā)尤其重要。GLP-1受體激動(dòng)劑因其無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)、可減輕體重作用及心腦血管獲益的獨(dú)特效果，吸引著眾多企業(yè)紛紛布局，其中也有不少國(guó)內(nèi)企業(yè)的身影。相信隨著醫(yī)藥研發(fā)人員的不斷努力，在不久的將來(lái)，糖尿病也能被成功治愈。

（滄海月瑩）

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