根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新發(fā)布的全球第八版糖尿病地圖數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病成人患者達4.25億，其中中國患病人數(shù)達1.14億人，糖尿病負(fù)擔(dān)最重。目前常用的降糖藥物主要有胰島素及其類似物、GLP-1受體激動劑、DDP-4酶抑制劑、SGLT-2抑制劑、二甲雙胍類等多個類型品種。其中，2016年全球GLP-1受體激動劑上市藥物達6個，合計銷售額49億美元，與2015年相比增幅達25%，成為糖尿病市場擴容的最大動力。

GLP-1受體激動劑：治療的新希望

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑類藥物在降低血糖(包括空腹血糖和餐后血糖)的同時，很少引起低血糖的發(fā)生。同時GLP-1受體激動劑還可以通過多種途徑減輕體重，如抑制消化道蠕動和胃液分泌，抑制食欲和攝食，延緩胃排空。在一些臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑有潛在的心血管保護作用，如對心肌缺血的保護、改善心肌收縮力、舒張血管等。總結(jié)來說就是四大特點：降糖效果強(僅次于胰島素)、減肥、低血糖風(fēng)險極低、有潛在的心血管獲益。

GLP-1受體激動劑競爭格局

米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫搜索界面

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在米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫搜索界面靶點選項中輸入“GLP-1”，能夠快速搜索到254個GLP-1受體激動劑研發(fā)項目，其中已經(jīng)上市的制劑共有7款。

全球已經(jīng)上市的7款GLP-1受體激動劑

數(shù)據(jù)來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫綜合整理

截至目前，全球共有7個GLP-1受體激動劑類降糖藥上市，其中阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽為每周注射1次的長效GLP-1制劑。

國際市場：四大GLP-1制劑競爭激烈

艾塞那肽：全球首款上市的GLP-1受體激動劑

艾塞那肽是全球最早上市的GLP-1受體激動劑，由Amylin(被阿斯利康收購)和禮來共同研發(fā)(禮來于2011年終止了與Amylin的合作開發(fā)協(xié)議)，是用蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，與GLP-1大約有53%的同源性。艾塞那肽(Byetta)于2005年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)，因為半衰期只有2.4小時、每天需要注射兩次，給患者帶來了不小的負(fù)擔(dān)。2012年Amylin開發(fā)的一周注射一次的長效艾塞那肽(Bydureon)上市，逐漸取代短效艾塞那肽的市場。2016年，短效艾塞那肽全球銷售額為2.54億美元，長效艾塞那肽為5.78億美元，預(yù)計未來五年全球銷售額峰值能達到10億美元(長效艾塞那肽份額將占據(jù)80%以上)。

利拉魯肽：降糖、減肥兩不誤

利拉魯肽是全球第二款上市GLP-1受體激動劑，由諾和諾德研發(fā)，于2010年1月獲得美國FDA批準(zhǔn)。利拉魯肽跟人GLP-1有97%同源性，大大降低了免疫原性，而且在降糖、減肥效果方面效果顯著，上市后迅速成為重磅藥物。2016年在全球銷售額為29.98億美元(降糖領(lǐng)域)，成為銷售量最高的GLP-1激動劑，預(yù)計未來五年全球銷售額峰值能達到40億美元。

度拉糖肽：長效GLP-1激動劑中的佼佼者

由于GLP-1制劑需要注射，使用起來不太方便，長效GLP-1制劑成為發(fā)展趨勢，除了長效艾塞那肽外，2014年兩款一周注射一次的GLP-1激動劑阿必魯肽、度拉糖肽相繼驚艷上市，但是阿必魯肽在降糖作用上相對較弱，上市后明顯遜于度拉糖肽。度拉糖肽由禮來研發(fā)，于2014年9月18日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，目前已在歐盟、日本等多個地區(qū)上市。2016年度拉糖肽全球銷售額9.26億美元，在GLP-1激動劑中僅次于利拉魯肽，2017年上半年實現(xiàn)了147%的增長，銷售額達8.53億美元，預(yù)計未來五年全球銷售額峰值能達到44億美元。

索馬魯肽：有望成為終極GLP-1

索馬魯肽于今年12月6日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，由諾和諾德研發(fā)，被譽為全球最好的GLP-1激動劑。在諾和諾德公布的SUSTAIN臨床項目(由8項臨床三期試驗組成)的數(shù)據(jù)結(jié)果中，我們可以明顯地看出其在降糖、減肥領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢。從SUSTAIN 1～5研究的事后分析結(jié)果顯示，索馬魯肽的降糖和減重效果明顯優(yōu)于安慰劑、西格列汀、甘精胰島素U100或長效艾塞那肽。從SUSTAIN 7研究的結(jié)果顯示，索馬魯肽的降糖、減重效果均優(yōu)于目前市場上表現(xiàn)最好的GLP-1降糖新藥度拉糖肽。在減重方面，索馬魯肽也表現(xiàn)出了比減肥藥Saxenda(利拉魯肽)更好的效果(15% vs 10%)。同時索馬魯肽也是繼恩格列凈、利拉魯肽之后，第三個顯示具有心血管獲益的降糖藥。最后，在安全性方面索馬魯肽跟利拉魯肽、度拉糖肽類似，不良反應(yīng)可隨時間消失。此外，索馬魯肽的口服劑型正處于臨床三期，預(yù)計能在2019年之前獲批。索馬魯肽將是未來數(shù)年諾和諾德的業(yè)務(wù)支柱和增長驅(qū)動，有分析師預(yù)測其銷售峰值有望超過100億美元。

我國市場：利拉魯肽將長居首位

我國GLP-1制劑市場相對封閉，目前已在國內(nèi)上市的GLP-1制劑僅利拉魯肽、短效艾塞那肽、貝那魯肽、利司那肽四款藥物。索馬魯肽目前在國內(nèi)處于臨床三期(2017年8月2日進入三期臨床)，度拉糖肽處于IND申請階段，兩者需要較長的時間才能進入國內(nèi)市場。利拉魯肽今年進入醫(yī)保談判目錄，報銷標(biāo)準(zhǔn)410元/支，價格方面具有很大優(yōu)勢，銷售量也能隨著價格降低實現(xiàn)較大增長。短效艾塞那肽(百泌達)2017年國內(nèi)最低中標(biāo)價為1233元，過高的價格極大地制約了其銷量增長。國產(chǎn)新藥貝那魯肽需一天注射三次，價格、療效與利拉魯肽相比沒有任何優(yōu)勢，前景不容樂觀。賽諾菲的利司那肽在今年9月獲得CFDA批準(zhǔn)上市，由于在國際市場的表現(xiàn)反響平平，降糖、減重效果與利拉魯肽相比并無優(yōu)勢，在國內(nèi)也同樣無法影響到利拉魯肽的市場地位。利拉魯肽擁有明顯的價格優(yōu)勢，是國內(nèi)目前療效最好的GLP-1制劑，預(yù)計未來3~5年將一直會是國內(nèi)GLP-1制劑市場的領(lǐng)頭羊。

兩款長效GLP-1制劑即將在我國上市

國內(nèi)糖尿病市場廣闊，GLP-1制劑在降糖領(lǐng)域有著不俗的潛力，讓眾多企業(yè)紛紛布局。阿斯利康于2016年5月在中國提交了長效艾塞那肽(艾塞那肽微球)的上市申請，預(yù)計能在明年上半年獲批上市。江蘇豪森提交的聚乙二醇洛塞那肽上市申請在2017年12月6日獲得CDE承辦受理，目前尚未被納入優(yōu)先審評，一切順利的話可以在2018年第四季度獲批上市，成為第一個上市的國產(chǎn)長效GLP-1制劑。值得一提的是，諾和諾德的索馬魯肽2017年8月2日已在中國開展了臨床三期試驗，一切順利的話，預(yù)計能在2019年獲批上市。其他布局GLP-1制劑領(lǐng)域的還有寶麗健、杭州鴻運華寧、常山生化藥業(yè)等企業(yè)，未來國內(nèi)市場將面臨著更加激烈的競爭。

結(jié)語

中國有著全世界最大的糖尿病患者群體，新型降糖藥物開發(fā)尤其重要。GLP-1受體激動劑因其無低血糖風(fēng)險、可減輕體重作用及心腦血管獲益的獨特效果，吸引著眾多企業(yè)紛紛布局，其中也有不少國內(nèi)企業(yè)的身影。相信隨著醫(yī)藥研發(fā)人員的不斷努力，在不久的將來，糖尿病也能被成功治愈。

（滄海月瑩）

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