科學(xué)家身上有哪些共通的氣質(zhì)？

勤奮、執(zhí)著、探索求真、永不放棄、懷疑主義精神……這些標(biāo)簽在林標(biāo)揚(yáng)博士身上都體現(xiàn)的淋漓盡致。

他癡迷于科研，曾經(jīng)連續(xù)幾年每天在實(shí)驗(yàn)室工作12個(gè)小時(shí)以上，在PNAS，Science，Nature等頂級(jí)期刊發(fā)表論文90余篇，被引次數(shù)超過(guò)7800余次，能取得這些成就已經(jīng)算是頂尖科學(xué)家了。

他質(zhì)疑傳統(tǒng)的肝纖維化檢測(cè)方法，開(kāi)創(chuàng)性的利用系統(tǒng)生物學(xué)的方法從2萬(wàn)個(gè)基因中發(fā)現(xiàn)肝纖維化高表達(dá)的生物標(biāo)志物殼多糖酶3樣蛋白1（CHIL3L1），這是全球首次發(fā)現(xiàn)，為肝纖維化、肝硬化分期和發(fā)展趨勢(shì)的判斷貢獻(xiàn)了一個(gè)全新的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)標(biāo)記物，具有重大的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

他年過(guò)半百，放棄國(guó)外優(yōu)越、舒適的生活，選擇回國(guó)創(chuàng)業(yè)，創(chuàng)立了杭州普望生物技術(shù)有限公司，致力于將創(chuàng)新的科研成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，造福更多的肝病患者，這是他人生的最后一個(gè)夢(mèng)想。創(chuàng)業(yè)7年，政策環(huán)境的不同使普望的發(fā)展遇到各種困難，他卻從未放棄理想，堅(jiān)持要將普望打造成全球體外診斷領(lǐng)域里的領(lǐng)軍企業(yè)。

這就是林標(biāo)揚(yáng)。

一位國(guó)際系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域頗負(fù)盛名的專家。加拿大大不列顛哥倫比亞大學(xué)遺傳學(xué)博士，美國(guó)華盛頓大學(xué)兼職副教授，曾任西雅圖瑞典醫(yī)學(xué)中心研究員，美國(guó)系統(tǒng)生物學(xué)研究所癌癥研究組組長(zhǎng)，浙江大學(xué)加州國(guó)際納米研究院首席科學(xué)家。2012年入選國(guó)家「千人計(jì)劃」創(chuàng)業(yè)人才，浙江省「千人計(jì)劃」創(chuàng)新人才。

非常榮幸近期采訪了林標(biāo)揚(yáng)博士，他對(duì)科研的執(zhí)著，對(duì)創(chuàng)新的孜孜追求，他的遠(yuǎn)大抱負(fù)都給我們留下深刻的印象。在普望生物的會(huì)議室里，林標(biāo)揚(yáng)博士向我們徐徐道來(lái)他的科研發(fā)現(xiàn)及創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷。

肝纖維化標(biāo)志物CHIL3L1的發(fā)現(xiàn) 

肝病的發(fā)展歷程一般會(huì)經(jīng)過(guò)肝炎——肝纖維化——肝硬化——肝癌四個(gè)階段，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）2017年最新數(shù)據(jù)，目前全球有2.56億乙肝病毒攜帶者，單中國(guó)就高達(dá)9600萬(wàn)，這些患者病情進(jìn)一步惡化，就可能轉(zhuǎn)化為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。

肝臟病變發(fā)展歷程 

研究表明，肝纖維化不僅存在于病患身上，健康人群也可能存在?！笟W洲有一項(xiàng)研究，選取健康人群進(jìn)行篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6%～7%的人已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化；其它國(guó)家也有相同的研究。在高危人群（乙肝病毒攜帶者，糖尿病人群，脂肪肝人群等）該數(shù)值達(dá)到18%；最新研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群約為15%左右?！?/p>

肝纖維化是邁向肝硬化、肝癌的重要一步，且患者人群龐大。但是多年來(lái)全球針對(duì)肝纖維化的血清學(xué)檢測(cè)一直沒(méi)有取得突破，林博士的研究正是抓住這一臨床痛點(diǎn)，為肝纖維化、肝硬化診斷打開(kāi)一個(gè)新的篇章。

傳統(tǒng)對(duì)肝纖維化的診斷，主要是檢測(cè)一些常規(guī)的生理、生化指標(biāo)，比如膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶，再結(jié)合個(gè)體的年齡、性別等，然后將組合的結(jié)果作為診斷模型。

「人體是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，至少存在2萬(wàn)個(gè)基因，以及更多的蛋白和蛋白變異體，簡(jiǎn)單將常規(guī)的生理生化指標(biāo)作為肝纖維化標(biāo)志物的模型，我從系統(tǒng)生物學(xué)角度來(lái)看，這就像是盲人摸象。」

認(rèn)識(shí)到傳統(tǒng)方法的局限性，林博士開(kāi)始用一種全新的不帶偏見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)科學(xué)（相對(duì)于假說(shuō)性科學(xué)）方法來(lái)尋找更有效的生物標(biāo)志物。他從系統(tǒng)生物學(xué)角度切入，從2萬(wàn)個(gè)基因開(kāi)始，不斷深入，結(jié)合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)三大平臺(tái)尋找肝臟特異的標(biāo)志物，肝纖維化高表達(dá)的標(biāo)志物和分泌蛋白（因?yàn)檠鍖W(xué)標(biāo)志物必須是分泌蛋白）。同時(shí)從不同的數(shù)據(jù)庫(kù)、從疾病的各個(gè)角度進(jìn)行系統(tǒng)的生物信息學(xué)分析，篩選出與肝纖維化發(fā)生發(fā)展機(jī)理相關(guān)的基因，這才發(fā)現(xiàn)這一生物標(biāo)記物「殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）」。我們給一個(gè)簡(jiǎn)稱「殼酶蛋白」。

「殼酶蛋白的發(fā)現(xiàn)并不是偶然的，而是基于系統(tǒng)生物學(xué)平臺(tái)技術(shù)和發(fā)現(xiàn)科學(xué)方法研究的一個(gè)必然結(jié)果。我們對(duì)自己的研究結(jié)果非常有信心，這是目前國(guó)際上最好的標(biāo)志物，它在肝硬化和顯著性纖維化的診斷準(zhǔn)確率達(dá)90%以上，并且靈敏度和特異性也達(dá)到90%以上?！?/p>

CHI3L1的發(fā)現(xiàn)在國(guó)際醫(yī)學(xué)界和學(xué)術(shù)界都引起很大的轟動(dòng)，「林標(biāo)揚(yáng)這個(gè)研究成果了不起，實(shí)現(xiàn)了防治惡性腫瘤的前移，可以說(shuō)是世界上最前沿最有效的診斷方法，可用于檢測(cè)肝硬化、肝炎、健康體檢者血清CHI3L1水平?！乖憬t(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長(zhǎng)鄭樹教授曾如此點(diǎn)評(píng)。

殼酶蛋白（CHI3L1）的臨床應(yīng)用 

1.提供判斷乙肝抗病毒治療時(shí)機(jī)的無(wú)創(chuàng)診斷方法

根據(jù)我國(guó)最新的乙肝防治指南、亞太肝病研究協(xié)會(huì)慢乙肝指南、美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)慢乙肝指南等推薦，慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的適應(yīng)人群，主要是HBV處于較高復(fù)制狀態(tài)和ALT≥2倍正常值上限（upperlimitsofnormal，ULN）的慢性乙型肝炎患者；或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示炎癥壞死≥G2或纖維化≥S2。因此在臨床實(shí)踐中，能否判斷肝纖維化S2期是一個(gè)很關(guān)鍵的問(wèn)題。

對(duì)于中國(guó)人群乙肝病毒感染后血液中CHI3L1水平與肝纖維化和肝硬化的關(guān)系，林博士發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞CHI3L1的表達(dá)量是其他組織器官表達(dá)量的15-227倍，CHI3L1表達(dá)水平反映了肝纖維化的程度。

肝纖維化和肝硬化的檢測(cè)分期多年停滯不前，林博士及其團(tuán)隊(duì)貢獻(xiàn)了一個(gè)全新的診斷和分期的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法。無(wú)創(chuàng)傷判斷肝纖維化是否超過(guò)S2期或者是否處于活動(dòng)進(jìn)展期，判斷治療時(shí)機(jī)。

2.提供配合臨床的用藥指導(dǎo)和療效跟蹤

通過(guò)與浙一、浙二等多家醫(yī)院合作的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清中殼酶蛋白的溶度與肝纖維化的進(jìn)展趨勢(shì)呈正相關(guān)，因此可以更早進(jìn)行藥物治療效果和疾病發(fā)展?fàn)顩r的預(yù)測(cè)。

林博士提到一個(gè)案例，有一個(gè)乙肝患者，已使用較長(zhǎng)時(shí)間抗病毒治療藥物拉米夫定，但是肝臟病情并沒(méi)有得到改善?！竿ㄟ^(guò)我們的檢測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)非常高，病人已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性，后續(xù)指導(dǎo)醫(yī)生更換藥物，三個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)下降?！?/p>

3.提供乙肝治療效果更高層次和標(biāo)準(zhǔn)的判斷 

林博士提到，乙肝治療的終極目標(biāo)是降低肝纖維化的進(jìn)展，降低肝硬化和肝衰竭的發(fā)生率，降低肝癌的發(fā)生率，最終提高存活率?？共《局委熀?，病毒載量下降，僅僅是乙肝治療效果的初始判斷。因?yàn)槭遣《井a(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，病毒含量必須大幅度下降，常降到低檢測(cè)限以下，之后纖維化才會(huì)開(kāi)始好轉(zhuǎn)。但是由于乙肝病毒感染機(jī)理復(fù)雜，有特殊的超螺旋的cccDNA存在，同時(shí)乙肝病毒DNA會(huì)整合到宿主基因中，雖然病毒載量下降，但此時(shí)纖維化可能還在繼續(xù)發(fā)展。所以如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)這些情況，耽誤治療時(shí)機(jī)，就會(huì)引發(fā)更嚴(yán)重問(wèn)題。

這就是目前指南中存在的問(wèn)題，例如，指南中提到：轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)兩倍的患者，建議使用抗病毒治療，或者是肝穿以判斷肝病進(jìn)程。但是存在轉(zhuǎn)氨酶含量正常、拒絕做肝穿的患者，醫(yī)生則會(huì)根據(jù)指南建議不采用抗病毒治療。但是等到多年后，發(fā)現(xiàn)已發(fā)展為肝癌，耽誤最佳治療時(shí)機(jī)。

肝臟里的很多炎癥反應(yīng)和肝纖維化進(jìn)展、活動(dòng)其實(shí)與轉(zhuǎn)氨酶無(wú)關(guān)，轉(zhuǎn)氨酶是肝臟受損后釋放的信號(hào)，我們必須及時(shí)找出轉(zhuǎn)氨酶含量正常，但是肝臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化進(jìn)展繼續(xù)的人群。

「因?yàn)槲覀兊闹笜?biāo)與肝臟受損無(wú)關(guān)，轉(zhuǎn)氨酶含量正常的情況下，也可以檢測(cè)出肝纖維化的活動(dòng)程度。所以我們的產(chǎn)品具有非常重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其是這類人群，我們希望殼酶蛋白的檢測(cè)最終可以進(jìn)入和改寫指南，造福病人。」

4.肝纖維化檢測(cè)（肝硬度檢測(cè)）

目前臨床上肝纖維化檢測(cè)有三種方法，一是傳統(tǒng)的肝穿刺，這是傳統(tǒng)的金標(biāo)準(zhǔn)。但存在極大的取樣誤差以及病人大出血風(fēng)險(xiǎn)等局限性。

第二，是目前國(guó)際上推廣較多的影像檢驗(yàn)，觀察超聲到達(dá)肝臟傳播的速度，越硬的肝臟部分傳播越快，以此來(lái)判斷。但是該方法靈敏度不高，并受肥胖、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等影響，例如，歐肝會(huì)的指南中明確指出，該方法經(jīng)常產(chǎn)生不可靠結(jié)果，概率高達(dá)16%。

第三種方法是用了40～50年的老指標(biāo)肝纖四項(xiàng)，但是準(zhǔn)確率較低，很多醫(yī)院已經(jīng)廢除其使用。

「很多醫(yī)生認(rèn)為血清學(xué)指標(biāo)無(wú)法檢測(cè)肝硬化，我們就是要拿出證據(jù)，讓醫(yī)生認(rèn)可血清學(xué)可以檢測(cè)肝纖維化，我們的終極目標(biāo)是替代肝穿刺和影像檢驗(yàn)。目前我們產(chǎn)品的市場(chǎng)定位是將殼酶蛋白結(jié)合或互補(bǔ)影像檢驗(yàn)，我們最大的優(yōu)勢(shì)是殼酶蛋白可以幫助判斷肝纖維化的活動(dòng)和進(jìn)展趨勢(shì)，互補(bǔ)影響學(xué)靜態(tài)判斷肝臟硬化程度。我們后續(xù)會(huì)逐步推出二代、三代產(chǎn)品?！?/p>

全球市場(chǎng)上的同類產(chǎn)品 

目前日本有一個(gè)以檢測(cè)WFA+-M2BP糖基作為肝纖維化指標(biāo)的產(chǎn)品做得很好，并且已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保多年，正在向中國(guó)市場(chǎng)推進(jìn)。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上目前尚沒(méi)有很好的類似產(chǎn)品，好的血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物在中國(guó)還是藍(lán)海市場(chǎng)。

普望生物的未來(lái)產(chǎn)品戰(zhàn)略 

「成為肝病診斷領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，這是普望生物發(fā)展的第一個(gè)目標(biāo)?！鼓壳捌胀苍谧稣麄€(gè)產(chǎn)品線的布局。

「肝纖維化檢測(cè)是我們的第一個(gè)產(chǎn)品，下一步我們的戰(zhàn)略定位是肝癌的檢測(cè)?！沽植┦繌?000年開(kāi)始就長(zhǎng)期致力于肝癌檢測(cè)標(biāo)記物的研究，并建立了雙參數(shù)結(jié)合的肝癌特異性標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)。據(jù)林博士介紹，現(xiàn)在相關(guān)的指標(biāo)正在報(bào)證中，預(yù)計(jì)明年可以拿到注冊(cè)證。

普望的這一肝癌檢測(cè)產(chǎn)品最大的特點(diǎn)就是可以和甲胎蛋白檢測(cè)進(jìn)行互補(bǔ)，可以檢測(cè)出甲胎蛋白陰性的肝癌。甲胎蛋白作為現(xiàn)有肝癌的檢測(cè)指標(biāo)，檢出率僅有60%～70%，仍然存在30%～35%肝癌患者其甲胎蛋白指標(biāo)呈陰性，兩者結(jié)合可以大大提高診斷的精確性。

除此之外，普望還有一個(gè)基于檢測(cè)血清ctDNA的專利技術(shù)，正在開(kāi)發(fā)相應(yīng)產(chǎn)品評(píng)判肝癌治療效果，如手術(shù)，化療后的效果等。

把肝病當(dāng)成慢病來(lái)管理，是普望戰(zhàn)略的組成部分。如何把肝病控制在致命的肝硬化和肝癌之前，變成像糖尿病一樣的慢病來(lái)管理，而不是一發(fā)現(xiàn)就是肝硬化或肝癌，是改善肝病患者生存率的關(guān)鍵。

為了像檢測(cè)早早孕那樣居家檢測(cè)肝病，普望生物還推出「肝病網(wǎng)APP」。用戶可在各大手機(jī)應(yīng)用商城下載。用戶可以通過(guò)「肝病網(wǎng)APP」下單訂購(gòu)肝纖維化檢測(cè)服務(wù)（樣品寄到公司或合作體檢中心，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，醫(yī)院等），或者家用檢測(cè)試劑（預(yù)計(jì)年底拿到藥監(jiān)局批準(zhǔn)）。未來(lái)用戶只需要采集一滴血，滴在試紙上，試紙上很快就會(huì)出現(xiàn)杠條，根據(jù)對(duì)應(yīng)說(shuō)明就可知道肝臟的健康情況。真正做到「未病先治」，把肝病控制在肝硬化或肝癌之前。

未來(lái)普望生物的產(chǎn)品線將覆蓋乙肝、脂肪肝的伴隨診斷，肝纖維化、肝硬化、肝癌、前列腺癌、肺癌的診斷，長(zhǎng)遠(yuǎn)將向藥物研發(fā)的方向發(fā)展，真正成為肝病診斷領(lǐng)域的獨(dú)角獸。對(duì)此，林博士非常有信心。

物價(jià)問(wèn)題已困擾普望3年 

2010年成立，普望生物已經(jīng)走過(guò)了7個(gè)年頭，2014年其核心產(chǎn)品殼多糖酶3樣蛋白1（CHIL3L1）檢測(cè)試劑盒已經(jīng)通過(guò)CFDA批準(zhǔn)，獲得生產(chǎn)批文。但是它的上市之路走得并不順利，「物價(jià)」的問(wèn)題一直困擾了普望3年。一項(xiàng)全新的診斷試劑在中國(guó)上市，根據(jù)目前法規(guī)，企業(yè)不能自主定價(jià)，需要各個(gè)省和直轄市發(fā)改委物價(jià)局，聯(lián)合各個(gè)省和直轄市衛(wèi)計(jì)委，對(duì)產(chǎn)品評(píng)估和進(jìn)行定價(jià)。

因?yàn)闅ざ嗵敲?樣蛋白1（CHIL3L1）是全球首次發(fā)現(xiàn)，一個(gè)全新的標(biāo)志物，全國(guó)各省的發(fā)改委物價(jià)局沒(méi)有針對(duì)這一標(biāo)志物檢測(cè)試劑盒的標(biāo)準(zhǔn)定價(jià)，所以經(jīng)過(guò)了3年的時(shí)間，物價(jià)在全國(guó)各地基本是一直沒(méi)有審批下來(lái)，也導(dǎo)致這一產(chǎn)品無(wú)法上市銷售。

對(duì)于這一現(xiàn)狀，林博士也表示非常遺憾和無(wú)奈，「由于物價(jià)局對(duì)于這類全新的產(chǎn)品認(rèn)知有限，很難快速評(píng)判產(chǎn)品的價(jià)值和價(jià)格，而在我國(guó)，診斷試劑盒又不能自主定價(jià)。」

強(qiáng)烈呼吁我們國(guó)家在定價(jià)方面可以再放開(kāi)一些，我們國(guó)家很多新技術(shù)，就是由于定價(jià)的問(wèn)題，阻礙了技術(shù)的推進(jìn)。比如我們的產(chǎn)品，2014年已經(jīng)通過(guò)CFDA的批準(zhǔn)，但是到現(xiàn)在我們還不能推向市場(chǎng)。這是很大的問(wèn)題，沒(méi)法把最好的產(chǎn)品最快應(yīng)用到臨床上。并且對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，大量的研發(fā)投入不能及時(shí)收回，后期只能提高定價(jià)平衡成本，造成惡性循環(huán)。

在美國(guó)，檢測(cè)試劑盒施行的是自主定價(jià)，企業(yè)和保險(xiǎn)公司等達(dá)成合作，直接推向市場(chǎng)。國(guó)外沒(méi)有物價(jià)局控制新的診斷試劑的定價(jià)，企業(yè)可以靈活選擇推廣方式，可以以低價(jià)尋求快速推廣，也可以高價(jià)附上額外的保障（例如諾華的CAR-T）。

價(jià)格是市場(chǎng)機(jī)制，應(yīng)該讓市場(chǎng)決定。我們國(guó)家應(yīng)該也考慮到了相應(yīng)的情況，但進(jìn)度還是有點(diǎn)緩慢，另外希望國(guó)家可以加快物價(jià)審批速度或者放開(kāi)讓企業(yè)自主定價(jià)，助力醫(yī)療器械領(lǐng)域的大眾創(chuàng)新，不要讓企業(yè)死于創(chuàng)新過(guò)程中的最后一公里?！?/p>

林博士的呼聲應(yīng)該是國(guó)內(nèi)很多創(chuàng)新性企業(yè)共同的心愿。

盡管存在這樣那樣的困難，但林博士從未放棄當(dāng)初的理想，他看好公司產(chǎn)品的前景，看好普望的未來(lái)，「我會(huì)將普望生物打造成全球肝病診斷領(lǐng)域的獨(dú)角獸。」技術(shù)是企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力，普望生物掌握了系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)平臺(tái)和肝纖維化領(lǐng)域世界上最前沿最有效的診斷技術(shù)，它的未來(lái)一定是非常光明的。我們相信，林博士的目標(biāo)一定可以實(shí)現(xiàn)。