精彩內(nèi)容

無(wú)菌藥品一般指沒(méi)有活體微生物存在的藥品。無(wú)菌、無(wú)熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)不溶性微粒、高純度。

因無(wú)菌檢查是在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)每批次藥品采取隨機(jī)抽樣的檢查方式，而這種方式并不能百分百地檢測(cè)出藥品污染量及污染率。因此，因批產(chǎn)品染菌率低而不能檢測(cè)出而確定為無(wú)菌藥品時(shí)，存在較大風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，微生物種類多，在無(wú)菌檢驗(yàn)中很難檢測(cè)出污染藥品中的所有種類微生物，因此無(wú)菌檢驗(yàn)也有很大局限性;而且也需要準(zhǔn)確的驗(yàn)證無(wú)菌檢驗(yàn)的環(huán)境及無(wú)菌操作全過(guò)程,所以將通過(guò)無(wú)菌檢驗(yàn)的藥品等同為無(wú)菌產(chǎn)品是不合適的。無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果作為一個(gè)參考文件,無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證應(yīng)建立在生產(chǎn)操作的嚴(yán)格控制和驗(yàn)證,依靠先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備和合理的工藝流程。

滅菌制劑的無(wú)菌保證水平(SAL, sterility assurance level)是指滅菌后制劑中微生物的殘存概率。任何滅菌工藝均應(yīng)當(dāng)能使產(chǎn)品中的污染菌含量下降至一個(gè)菌后，再下降6個(gè)對(duì)數(shù)單位，才能保證產(chǎn)品經(jīng)過(guò)滅菌后其中非無(wú)菌品概率不超過(guò)1/百萬(wàn)(即SAL ≤10^-6)。

無(wú)菌保證研究與驗(yàn)證不僅是確保滅菌制劑達(dá)到無(wú)菌要求的重要措施，也是無(wú)菌制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分。

1、產(chǎn)品無(wú)菌保證相關(guān)的影響因素包括環(huán)境、廠房和設(shè)備、原材料(原輔料及包裝材料)、無(wú)菌保證工藝、生產(chǎn)過(guò)程控制、人員衛(wèi)生。

2、注射劑無(wú)菌保證工藝主要為有兩種：終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，灌封后濕熱滅菌；無(wú)菌生產(chǎn)工藝：在無(wú)菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過(guò)除菌過(guò)濾或無(wú)菌操作，通過(guò)消除導(dǎo)致污染的可能性來(lái)保證無(wú)菌水平。

3、注射劑型選擇的首要原則：首先，要考慮被選劑型可采用的無(wú)菌工藝無(wú)菌保證水平的高低。原則上首選劑型采用終端滅菌工藝(F0≥8),并保證SAL≤10^-6。其次，對(duì)于有充分依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝(F0≥8)且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝僅限于小容量注射劑或粉針劑。第三，對(duì)于注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改。如無(wú)充分依據(jù)，所改劑型的無(wú)菌保證水平不得低于原劑型。

1、大容量注射劑

(1)應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過(guò)度殺滅法(F0≥12)，如產(chǎn)品不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0〈12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10^-6。采用其他F0小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。

(2)如藥物不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善藥物的耐熱性。如確實(shí)無(wú)法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。

(3)工藝驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行，其主要包括以下試驗(yàn)：①滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測(cè)定;②熱穿透試驗(yàn);③微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見(jiàn)污染菌的耐熱性。

2、粉針劑—凍干粉針劑

凍干粉針劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證中設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)GMP要求的常規(guī)內(nèi)容：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無(wú)菌保證水平的關(guān)鍵手段。

常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：

(1)培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：最少在線灌裝三批;

(2)除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過(guò)濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過(guò)濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試(濾器的有效使用時(shí)間)

其他：過(guò)濾前的微生物負(fù)荷以及過(guò)濾前后濾膜的完整性應(yīng)作為生產(chǎn)中的中控指標(biāo);

(3)嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無(wú)菌分裝粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證;

(4)工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn);

(5)同時(shí)申報(bào)無(wú)菌分裝用原料藥的產(chǎn)品，需關(guān)注原料藥精、烘包需在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行;

(6)無(wú)菌分裝用輔料的技術(shù)要求與此一致。

3、小容量注射劑

(1)應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求和工藝驗(yàn)證要求同大容量注射劑。

(2)如確實(shí)無(wú)法耐受熱壓滅菌的產(chǎn)品，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求和工藝驗(yàn)證要求同凍干粉針劑。

(3)對(duì)于過(guò)濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性明確為終端滅菌工藝或無(wú)菌生產(chǎn)工藝。

1、終端滅菌工藝及驗(yàn)證

• 滅菌工藝要求
  

一般首選過(guò)度滅菌法(F0≥12)，其次殘存概率法(F0值為8～12)。

根本要求：滅菌后的SAL≤10^-6

• 工藝驗(yàn)證要求

   

• 過(guò)度殺滅法和殘存概率法都應(yīng)進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證

   

• 滅菌前微生物污染水平·空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透試驗(yàn)

   

• 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)

   

• 容器密封性測(cè)試

2、無(wú)菌生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證

(1)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是除菌過(guò)濾產(chǎn)品驗(yàn)證的關(guān)鍵部分，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)報(bào)告主要包括灌裝試驗(yàn)進(jìn)行的時(shí)間、培養(yǎng)基種類、灌裝批次、灌裝量、灌裝時(shí)的具體工藝參數(shù)、檢驗(yàn)結(jié)果等基本信息。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮實(shí)際生產(chǎn)的最差條件，應(yīng)評(píng)估試驗(yàn)設(shè)計(jì)能否涵蓋擬申報(bào)品種生產(chǎn)過(guò)程中的各種情況。

(2)過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證

提供過(guò)濾除菌系統(tǒng)和過(guò)濾除菌步驟的具體信息 和過(guò)濾除菌系統(tǒng)適應(yīng)性的驗(yàn)證。

對(duì)于采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，如采用過(guò)濾除菌工藝，在驗(yàn)證工作中應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)和過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證，如采用無(wú)菌分裝工藝，在驗(yàn)證工作中重點(diǎn)關(guān)注培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。

1、過(guò)濾除菌工藝

過(guò)濾除菌工藝是指通過(guò)除菌過(guò)濾器，將藥液中的微生物除去而得到無(wú)菌濾液。采用過(guò)濾除菌工藝時(shí)，工藝研究和生產(chǎn)過(guò)程控制的重點(diǎn)是影響無(wú)菌保證水平的工藝步驟和工藝參數(shù)，主要包括物料(如原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料等)的質(zhì)量控制、除菌過(guò)濾器的選擇、除菌過(guò)濾工藝參數(shù)的研究、除菌過(guò)濾生產(chǎn)過(guò)程的控制等。

對(duì)于采用過(guò)濾除菌生產(chǎn)工藝的制劑，需注意對(duì)配制藥液使用的原料藥、輔料(包括注射用水)等原材料的微生物負(fù)荷進(jìn)行檢查，掌握潛在的污染微生物總體特性情況，通過(guò)研究確定相應(yīng)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，過(guò)濾除菌前通常應(yīng)進(jìn)行過(guò)濾器完整性檢測(cè)，過(guò)濾除菌后必須要進(jìn)行過(guò)濾器完整性檢測(cè)。

由于微生物通過(guò)除菌過(guò)濾器的概率隨著待過(guò)濾溶液中微生物數(shù)量而不斷增加，因此需要對(duì)過(guò)濾溶液的微生物負(fù)荷情況進(jìn)行研究和控制。同時(shí)應(yīng)通過(guò)研究確定無(wú)菌生產(chǎn)各操作環(huán)節(jié)的時(shí)間控制范圍，如料液配制后待過(guò)濾的存放時(shí)間、藥液過(guò)濾操作的時(shí)間、過(guò)濾后至灌裝前放置的時(shí)間、灌裝操作的時(shí)間、滅菌后的內(nèi)包裝材料及密封件允許的放置時(shí)間、除菌過(guò)濾器的過(guò)濾總量和使用周期等。

2、無(wú)菌分裝工藝

無(wú)菌分裝生產(chǎn)工藝是將采用經(jīng)驗(yàn)證的滅菌/除菌工藝過(guò)程處理后的原料藥或者原料藥和輔料，用無(wú)菌操作的方法分裝到采用經(jīng)驗(yàn)證的滅菌工藝處理的容器中，密封得到的。

無(wú)菌分裝工藝的工藝研究和生產(chǎn)過(guò)程控制的重點(diǎn)同樣是影響無(wú)菌保證水平的工藝步驟，主要包括物料(包括原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料等)的質(zhì)量控制、物料暴露于環(huán)境中可能再污染的操作步驟等。

關(guān)于物料的質(zhì)量控制，采用無(wú)菌分裝工藝的制劑所涉及的所有物料，都必須采用適當(dāng)?shù)臏缇?除菌工藝處理后方可使用，各物料的滅菌/除菌工藝,都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證、進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并受到良好的控制。同時(shí)需要對(duì)各物料的無(wú)菌性、細(xì)菌內(nèi)毒素水平等進(jìn)行嚴(yán)格控制。

綜上所述，單純的無(wú)菌檢查是有局限性的，其質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、過(guò)程控制質(zhì)量對(duì)于保證注射劑的無(wú)菌至關(guān)重要。只有在研發(fā)中經(jīng)過(guò)系統(tǒng)而深入的研究與驗(yàn)證，獲得可靠的滅菌工藝，并在日常的生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格執(zhí)行該工藝，才能真正保證每批藥品的無(wú)菌保證水平符合預(yù)期的要求以及藥品的質(zhì)量、療效和用藥安全。（博志研新）

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上海博志研新藥物技術(shù)有限公司系由應(yīng)述歡女士創(chuàng)立的高新技術(shù)企業(yè)，專注于以原料藥和制劑為核心的全流程藥物研發(fā)服務(wù)，致力于為醫(yī)藥企業(yè)提供極具市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的品種。公司起步于2007年成立的邁柏醫(yī)藥。目前在上海張江高科技園區(qū)建有2500㎡研發(fā)場(chǎng)地，約3000萬(wàn)研發(fā)設(shè)備，擁有100余名藥物科學(xué)家，碩士博士占比50%。在四川成都設(shè)有臨床研究團(tuán)隊(duì)，中間體及原料藥業(yè)務(wù)的合作生產(chǎn)基地位于甘肅白銀。

公司主營(yíng)業(yè)務(wù)范圍包括高端仿制藥研發(fā)、改良型新藥設(shè)計(jì)及創(chuàng)新藥研發(fā)、一致性評(píng)價(jià)全流程研究服務(wù)，以及高質(zhì)量醫(yī)藥中間體及原料藥定制。成立十年來(lái)已與揚(yáng)子江藥業(yè)、正大天晴、步長(zhǎng)藥業(yè)、廣生堂藥業(yè)等近百家國(guó)內(nèi)外知名醫(yī)藥企業(yè)達(dá)成業(yè)務(wù)合作，成為國(guó)內(nèi)具有一定影響力的本土CRO公司，先后獲得“2016中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)影響力10強(qiáng)”，“中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)品牌10強(qiáng)”等稱號(hào)。

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