胺碘酮是臨床上應(yīng)用率超60%的「廣譜」抗心律失常藥物，但其不良反應(yīng)也累及多個器官。本文將結(jié)合臨床實(shí)例，對胺碘酮所致的肺毒性、心功能障礙、肝毒性、甲狀腺機(jī)能障礙等不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

肺毒性   

病例1：

患者男，67歲，因「胸悶氣促伴咳嗽1個月」，有吸煙史20余年，已戒煙12年。高血壓病史15年，心律失常2年余，服用胺碘酮1.5年。X線胸片顯示雙肺斑片狀陰影。胸部CT顯示雙肺彌漫性斑片條索樣病灶。經(jīng)抗感染治療，病情無明顯緩解。行胸腔鏡下肺活檢術(shù)，肺組織細(xì)菌、霉菌培養(yǎng)陰性。冰凍石蠟提示慢性炎癥伴纖維化。

處置：藥物性間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。停用胺碘酮，給于甲潑尼松龍40mg，iv，qd。用藥兩周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，改口服潑尼松龍片30mg，每天早晨一次。隨訪，3月后肺部病灶消失。

分析：胺碘酮及其代謝物去乙基胺碘酮主要蓄積于肺臟細(xì)胞溶酶體中，可阻斷內(nèi)源性磷脂循環(huán)，導(dǎo)致磷脂在肺泡巨噬細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞以及其他間質(zhì)性細(xì)胞內(nèi)的沉積引發(fā)肺毒性。該損害發(fā)生率為1%～20%，臨床表現(xiàn)多樣，包括急、慢性間質(zhì)性肺炎、肺纖維化，大多數(shù)患者發(fā)病隱匿，極少數(shù)患者表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征，疾病進(jìn)展迅速且死亡率極高。

建議：凡需胺碘酮治療的患者，給藥前及用藥期間應(yīng)定期檢查X線胸片或肺高分辨率CT以及肺功能，每3～6個月隨訪。一旦診斷藥物性肺損傷必須立即停藥。癥狀明顯或是進(jìn)展的病例推薦糖皮質(zhì)激素治療，一般建議口服潑尼松0.5～1mg/kg并逐漸減量，持續(xù)4個月以上至病灶消除。

心功能障礙  

病例2：

患者女，64歲，因風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣重度狹窄，心臟擴(kuò)大，心功能Ⅳ級，入院當(dāng)日經(jīng)積極強(qiáng)心、利尿減輕心臟負(fù)荷等對癥治療，病情相對平穩(wěn)。

下午4時患者在用力排便后出現(xiàn)心慌，心電圖示房顫，心室率150～180次/min，無明顯ST-T改變，遂給予 5%葡萄糖注射液 20mL+胺碘酮150mg靜脈注射治療。注射約1/2劑量時，患者突然意識喪失、面色蒼白、冷汗、四肢涼、燥動，小便失禁。心電監(jiān)測示交界性心律，40～50次/min，測血壓為0，大動脈波動觸不清。

立即給予多巴胺3mg或5mg交替靜脈推注，并以多巴胺100～800μg/min靜脈泵入2～3h后，患者血壓升至96/68mmHg病情逐漸平穩(wěn)。

分析：胺碘酮是以Ⅲ類抗心律失常作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用。但是，胺碘酮對竇房結(jié)和房室結(jié)有抑制作用，常會出現(xiàn)竇性停搏、竇房阻滯甚至房室傳導(dǎo)阻滯，還可使低血鉀的患者出現(xiàn)多形性室性心動過速或尖端扭轉(zhuǎn)型室速等嚴(yán)重的心律失常。

建議：美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟學(xué)會（AHA）及歐洲心臟病學(xué)會（ESC）共同制訂的多版《室上性快速性心律失常治療指南》及《房顫管理指南》等心律失常治療指南一直不推薦胺碘酮治療預(yù)激伴房顫。指南引用的相關(guān)試驗(yàn)證明伊布利特，普魯卡因胺和氟卡胺等藥物能夠延緩旁路傳導(dǎo)，應(yīng)作為所有旁路相關(guān)性心動過速治療藥物的首選。

肝毒性    

病例3：

患者，76歲。因「陣發(fā)性性心悸2h」就診。既往史：陳舊性廣泛前壁心肌梗死、心功能不全、2型糖尿病史。心電圖檢查示室性心動過速，心率182次/min。靜脈推注兩次胺碘酮（150mg）后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，但仍有頻發(fā)室早，故予胺碘酮（2mg/min）維持靜點(diǎn)，6h后減為1mg/min。24h后血液生化檢查示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶432U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶367U/L。

處置：由于無肝病史，一個月前查體肝功能正常，故考慮為靜脈胺碘酮造成的急性藥物性肝損害。即刻停用胺碘酮，給予保肝治療 1周后，肝功能基本恢復(fù)正常。

分析：有報(bào)道，15%～30%應(yīng)用胺碘酮的患者可出現(xiàn)無癥狀性肝損害，可表現(xiàn)為急性和慢性肝損害。其發(fā)生機(jī)制有三：

1. 直接性肝損害。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胺碘酮可抑制脂肪酸在大鼠肝細(xì)胞線粒體的氧化，導(dǎo)致肝細(xì)胞的微泡變性；

2.胺碘酮注射液中助溶劑吐溫80致肝損害，使肝細(xì)胞滲透性增加，轉(zhuǎn)氨酶漏出；抑制CYP450的3A4途徑，從而抑制胺碘酮代謝，促肝內(nèi)蓄積，導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性；

3.可能與患者自身免疫反應(yīng)、心功能不全、低血壓導(dǎo)致肝臟血液灌注不良及合并用藥有關(guān)。因此，長期使用胺碘酮需注意隨訪和肝功能監(jiān)測。

甲狀腺機(jī)能障礙  

病例4：

患者男，69歲。因「擴(kuò)張型心肌病2年，反復(fù)暈厥1個月余」就診。診治經(jīng)過：暈厥發(fā)作時動態(tài)心電圖示持續(xù)性單形性室速，心率220次/min?；颊哂?年前置入埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD），同時服用胺碘酮、美托洛爾、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃及利尿劑。

置入ICD后4個月，患者常規(guī)復(fù)查時，自述顏面浮腫伴乏力。甲狀腺功能檢查，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）降低，游離甲狀腺素（FT4）和促甲狀腺激素（TSH）升高，提示存在甲狀腺功能低下。遂停用胺碘酮，增加美托洛爾劑量（95mg/d），1個月后患者甲狀腺功能恢復(fù)正常。但再次發(fā)生心悸、暈厥2次，并有電擊感。

ICD資料顯示，兩次室速發(fā)作后ICD及時識別并放電治療。因患者血壓偏低，不能再增大美托洛爾劑量，故再次服用胺碘酮。2個月后患者又出現(xiàn)甲狀腺功能低下，但考慮到患者室性心律失常難以控制，遂給予左旋甲狀腺素片（50μg/d）替代治療，糾正甲狀腺功能低下。上述治療至今未再發(fā)室速。

分析：胺碘酮所致甲減的臨床癥狀有時并不明顯，主要依賴于血TSH升高和T3降低診斷。甲減多發(fā)生在胺碘酮應(yīng)用早期，病程可呈暫時性或持續(xù)性，后者常見于有甲狀腺基礎(chǔ)疾病者。

建議：患者出現(xiàn)甲減后可停用胺碘酮或選用口服甲狀腺素替代治療，如上述患者即存在難以控制的室速。此時常選用甲狀腺素替代療法：起始用左旋甲狀腺素片（12.5～50μg/d），每4～6周增加1次劑量，直至T3值接近正常上限水平。

小結(jié)

除上述舉例外，胺碘酮引起的藥源性疾病還涉及眼睛、皮膚、神經(jīng)、腎臟、胃腸道、生殖系統(tǒng)、血液和淋巴系統(tǒng)等多器官和系統(tǒng)。另外，每片200mg的胺碘酮含碘75mg，因此建議用胺碘酮之前詢問患者有無碘過敏史。臨床用藥時應(yīng)加強(qiáng)問診、隨訪和監(jiān)測，盡量減少胺碘酮導(dǎo)致的藥源性疾病發(fā)生。

本文作者：湖北省黃岡市中心醫(yī)院 王樹平 主任藥師