炎癥性腸病不容小覷，大分子藥物從幕后走向臺(tái)前

全球炎癥性腸病(IBD)發(fā)病率達(dá)到149/10萬，IBD具有復(fù)雜、病程長(zhǎng)、善變的特點(diǎn)，是全球治療領(lǐng)域中十分棘手的病癥。潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病是表現(xiàn)相似但又有不同特征的炎癥性腸病。

近20年間，在西方快餐飲食、吸煙、工作生活壓力及生存環(huán)境影響下，中國(guó)IBD總病例數(shù)約為40萬例。后10年中，潰瘍性結(jié)腸炎增長(zhǎng)2.3倍多，克羅恩病增長(zhǎng)甚至達(dá)到15倍多。

對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎的病因，至今還沒有肯定的結(jié)論。多認(rèn)為本病與遺傳因素有關(guān)，以自身免疫機(jī)制為根本，感染和神經(jīng)因素為誘因，病變主要在直腸、乙狀結(jié)腸。

研究顯示，潰瘍性結(jié)腸炎在中老年人群中發(fā)病率偏高，30-39歲年齡段占28.45%，50-59歲年齡段占21.98%;并且城市人口明顯高于農(nóng)村人口。其中全結(jié)腸炎為40.8%，直乙狀結(jié)腸炎占27.2%，左半結(jié)腸炎18.6%，直腸炎占13.4%。潰瘍性慢性結(jié)腸炎增加了癌變的可能性，但是轉(zhuǎn)為惡性病變的可能性僅為3%～5%，10年以上病程癌變率為5%-10%，30年后癌變率為15%-40%。而對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎急性發(fā)作后的維持治療，則是預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)和病變的重要措施。

目前，國(guó)內(nèi)外治療潰瘍性結(jié)腸炎的主要藥物有兩大類，一類是腎上腺糖皮質(zhì)類固醇，另一類是氨基水楊酸制劑。氨基水楊酸制劑已由柳氮磺吡啶發(fā)展為巴柳氮、奧沙拉嗪和5-氨基水楊酸四個(gè)品種。在臨床上常以水楊酸類藥物的維持療法為主，該療法減少了疾病的復(fù)發(fā)率，改善了患者的生活質(zhì)量。而抗體類藥物處于起步階段。

2015年，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布了成年中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎生物藥物治療指南。推薦英夫利昔單抗(Remicade)、戈利木單抗(Simponi)和阿達(dá)木單抗(Humira)用于中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者，從而使大分子藥物從幕后走向臺(tái)前。

腸道炎癥性疾病臨床用藥主要是氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體類藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于UC、CD治療的單克隆抗體主要是阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、優(yōu)特克單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗、維多珠單抗等6個(gè)品種。用于治療UC、CD的化學(xué)藥物是美拉沙嗪，其占據(jù)總體市場(chǎng)的四分之一。

根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)的炎癥性腸病(IBD)及腸易激綜合征(IBS)處方藥市場(chǎng)規(guī)模在2011年為42.6億美元，2017年將達(dá)到80億美元市場(chǎng)規(guī)模，2020年將突破100美元大關(guān)，抗體類藥物將扮演重要角色。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，兩大典型品種進(jìn)醫(yī)保

據(jù)2017年《國(guó)家醫(yī)保藥品目錄》數(shù)據(jù)，收載的止瀉藥、腸道消炎藥、腸道抗感染藥類藥物總共分為腸道抗感染藥、腸道吸附劑、含碳水化合物的電解質(zhì)、胃腸動(dòng)力減低藥、腸道抗炎藥、止瀉微生物、消化酶類藥和其他止瀉藥等8個(gè)小類14個(gè)藥物。其中治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物是柳氮磺吡啶和美沙拉嗪 。

國(guó)內(nèi)克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎臨床常用的基礎(chǔ)藥物是腎上腺皮質(zhì)激素、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮、奧沙拉嗪，以及免疫抑制劑英夫利西單抗、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)城市公立醫(yī)院化學(xué)藥終端(HDM)系統(tǒng)數(shù)據(jù)，2016年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎市場(chǎng)為3.50億元(皮質(zhì)激素未計(jì)入)，同比上一年增長(zhǎng)了18.38%。

國(guó)內(nèi)克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎市場(chǎng)TOP5的藥物是美沙拉嗪、英夫利西單抗、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤;預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、實(shí)體藥店、網(wǎng)店三大終端6大市場(chǎng)炎癥性腸病銷售額達(dá)到了50億元的規(guī)模。

美沙拉嗪

IBD市場(chǎng)領(lǐng)先

20世紀(jì)末美沙拉嗪引入我國(guó)市場(chǎng)。2000年輝凌(Ferring)公司的緩釋片、栓劑進(jìn)口注冊(cè)，以商品名頗得斯安(Pentasa)在我國(guó)用于臨床。隨后法國(guó)Ethypharm制藥公司的緩釋顆粒劑上市。爾后德國(guó)霍克公司(Dr.Falk Pharma GmbH)的灌腸液、栓劑和腸溶片在我國(guó)獲得注冊(cè)，商品名為莎爾福。 迄今為止，CFDA批準(zhǔn)恒誠(chéng)制藥集團(tuán)淮南公司、葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥、黑龍江天宏藥業(yè)股份和上海愛的發(fā)制藥的美沙拉嗪制劑上市。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)，2016年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院美沙拉嗪終端用藥1.78億元，同比上一年增長(zhǎng)了15.35%。TOP5的廠家及份額是德國(guó)霍克公司的莎爾福占據(jù)39.13%，上海愛的發(fā)的緩釋顆粒劑占據(jù)32.16%，輝凌公司的頗得斯安占據(jù)14.11%，葵花藥業(yè)佳木斯鹿靈占據(jù)7%，黑龍江天宏占據(jù)5.63%，總體分析，進(jìn)口藥與國(guó)產(chǎn)藥呈現(xiàn)出平分秋色局面。

美沙拉嗪對(duì)腸壁的炎癥有顯著抑制作用，可抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而對(duì)腸粘膜的炎癥起顯著抑制作用。對(duì)有炎癥的腸壁的結(jié)締組織效果更佳。 對(duì)于潰瘍性結(jié)直腸炎、潰瘍性腸炎和克羅恩病有較好療效。美沙拉嗪使用劑型分析，緩釋片和腸溶片片劑占據(jù)42.39%、緩釋顆粒劑占據(jù)32.16%、灌腸溶液占據(jù)8.66%、外用栓劑占據(jù)16.79%。

柳氮磺吡啶

老驥伏櫪

柳氮磺吡啶片為一磺胺類口服抗炎藥物，1942年由Dana Svartz醫(yī)師用于潰瘍性結(jié)腸炎的藥物，已應(yīng)用了半個(gè)多世紀(jì)，是世界潰結(jié)治療的里程碑式的藥物。柳氮磺吡啶口服后被結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌裂解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶有減輕炎癥反應(yīng)作用。 用于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病的治療。藥物具有抗菌、消炎和免疫抑制作用，能抑制潰瘍性結(jié)腸炎的急性發(fā)作，并延長(zhǎng)其緩解期。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)，2016年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院柳氮磺吡啶用藥1460萬元，同比上一年增長(zhǎng)了12%。柳氮磺吡啶為國(guó)產(chǎn)藥壟斷，上海信誼天平、廣東強(qiáng)基、山西同達(dá)、上海福達(dá)、上海中西三維、江蘇遠(yuǎn)恒等60家占據(jù)了98%的市場(chǎng)。

生物抗體終發(fā)力，進(jìn)軍IBD市場(chǎng)

英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)表了成年患者中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者生物治療的最終指南推薦。英夫利昔單抗，戈利木單抗、阿達(dá)木單抗授權(quán)內(nèi)被建議使用。

2007年9月，西安楊森公司宣布腫瘤壞死因子抑制劑英夫利西單抗正式在中國(guó)上市，商品名類克。英夫利西單抗是已獲中國(guó)CFDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及克羅恩病的生物制劑。藥物過識(shí)別、結(jié)合并阻斷患者體內(nèi)TNF-α，降低TNF-α引起的炎癥反應(yīng)，緩解疾病癥狀，抑制對(duì)人體組織損害侵蝕。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)，2016年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院英夫利西單抗用藥9258萬元，同比上一年增長(zhǎng)了14.85%。隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)保政策的調(diào)整，以及對(duì)健康的期盼，將帶動(dòng)抗體市場(chǎng)的迅猛發(fā)展。

結(jié)語 此次合作使得Protagonist Therapeutics公司獲得充裕的資金，推動(dòng)公司研發(fā)與臨床管線的發(fā)展。而Protagonist Therapeutics的在研藥物也將完善楊森公司在IBD治療方面的產(chǎn)品線，如此看來，此番合作對(duì)于雙方而言是雙贏。至于今后的結(jié)果會(huì)如何呢，我們期待市場(chǎng)給我們驗(yàn)證。