PD-1/PD-L1 單抗免疫療法原理

PD-1單克隆抗體的作用機制為阻斷體內(nèi)淋巴細(xì)胞上PD-1與腫瘤細(xì)胞上配體PD-L1之間的結(jié)合，使T細(xì)胞發(fā)揮正常功能，進(jìn)而利用自身免疫將腫瘤細(xì)胞消滅。

PD-L1單克隆抗體的作用機制為在體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1靶點結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞上PD-1的相互作用，可以使體內(nèi)T 細(xì)胞發(fā)揮正常功能，殺傷腫瘤細(xì)胞。

由于體內(nèi)PD-L1遠(yuǎn)多于PD-1，且PD-L1的半衰期也短于PD-1，因此PD-L1單抗藥物所需的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于PD-1單抗，臨床試驗上甚至多一個數(shù)量級。關(guān)于PD-1和PD-L1之間的區(qū)別，業(yè)內(nèi)專家指出，PD-1不但主張PD-1和PD-L1的相互作用，同時也主張PD-1和PD-L2的作用，也就是從機理上看，PD-1應(yīng)該是一個更好的靶點，但從臨床試驗數(shù)據(jù)和效果來看，至少在黑色素瘤等腫瘤治療上，兩者看不出任何大的差別。

PD-1/PD-L1 單抗市場潛力巨大

腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1抑制劑自問世以來就受到藥物研發(fā)者熱切關(guān)注。Research and Markets今年1月發(fā)布的報告顯示，PD-1/PD-L1抑制劑2016年的全球市場份額達(dá)到了49.26億美元，并且到2025年將以23.4%的復(fù)合年增長率增長，預(yù)計峰值能達(dá)到350億美元，龐大的市場引發(fā)了國內(nèi)外大小企業(yè)激烈的爭奪戰(zhàn)。

競爭異常激烈，眾多公司紛紛加入研究隊伍

由于市場前景看好，眾多公司紛紛加入PD-1/PD-L1單抗的臨床試驗研究行列。今年3月24日，美國FDA批準(zhǔn)默克 Bavencio(Avelumab)上市，這也是全球第四款PD-1/PD-L1類藥物。

目前PD-1/PD-L1抑制劑市場處于百時美施貴寶一路領(lǐng)先，默沙東緊追不舍，醫(yī)藥巨頭羅氏和默克陸續(xù)進(jìn)入廝殺的局面。阿斯利康的durvalumab于2016年12月提交了BLA申請，預(yù)計今年可以上市。國內(nèi)企業(yè)雖然稍有落后，但也在緊鑼密鼓的進(jìn)行布局，截止到目前，君實生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、蘇州康寧杰瑞5家的產(chǎn)品在進(jìn)行臨床試驗，成為國內(nèi)PD-1/PD-L1單抗第一梯隊。

在研PD-1/PD-L1單抗的一大熱點為擴大適應(yīng)癥。該類型藥物對多種腫瘤均有良好的活性，可帶來持久的緩解。從目前臨床試驗結(jié)果了解到，PD-1/PD-L1單抗在肺癌、腎癌、乳腺癌、頭頸部癌、血液腫瘤、結(jié)直腸癌、卵巢癌、膀胱上皮癌、胃癌、肝癌方面均有一定的療效。

(數(shù)據(jù)來源：Thomson Cortellis，2017.4.14)

國外企業(yè)研發(fā)進(jìn)展

1、已上市藥物

目前已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1單抗藥物有默沙東的Keytruda(通用名：pembrolizumab)和百時美施貴寶公司的Opdivo(通用名：nivolumab)，羅氏的Tecentriq(通用名：Atezolizumab)和默克的Bavencio(通用名：Avelumab)四個藥物，適應(yīng)癥也由最初的黑色素瘤向肺癌、腎癌、淋巴癌、膀胱癌等領(lǐng)域拓展。

NO1.納武單抗(Nivolumab)

納武單抗(Nivolumab)是由百時美施貴寶公司開發(fā)，商品名為“Opdivo”，主要用于腫瘤和慢性病毒感染的治療。納武單抗作為全球第一只上市的PD-1藥物，除已獲批的黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性NSCLC、晚期腎癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌五大適應(yīng)癥外，還在肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌等多個適應(yīng)癥上均處于不同的臨床階段，適應(yīng)癥拓展空間巨大。納武單抗2015年銷售額為9.82億美元，2016年銷售額為37.74美元，預(yù)計未來五年內(nèi)銷售峰值能達(dá)到88億美元。

(數(shù)據(jù)來源：百時美施貴寶公司2016年年報)

NO2.派姆單抗(Pembrolizumab)

派姆單抗(Pembrolizumab)是由默沙東公司開發(fā)，商品名為“Keytruda”，主要用于腫瘤的治療。2014年10月28日在美國首次上市，是第一只在美國上市的PD-1抑制劑。與Opdivo相比，Keytruda更領(lǐng)跑于PD-1在NSCLC的一線治療。派姆單抗2015年銷售額為5.66億美元，2016年銷售額為14.02億美元，預(yù)計未來五年銷售峰值能達(dá)到65億美元。

(數(shù)據(jù)來源：默沙東公司2016年年報)

NO3.羅氏Tecentriq(Atezolizumab)

Atezolizumab是由羅氏公司開發(fā)，商品名為“Tecentriq”，用于治療膀胱癌。2016年5月19日獲得FDA批準(zhǔn)，是FDA批準(zhǔn)的首只PD-L1抑制劑藥物。2016年銷售額為1.59億美元，預(yù)計未來五年銷售峰值能達(dá)到50億美元。

NO4.默克和輝瑞B(yǎng)avencio(Avelumab)

Bavencio(Avelumab)由默克與輝瑞兩家藥企巨頭共同開發(fā)，用于治療默克爾細(xì)胞癌(MCC)。該藥在今年3月24日獲得FDA批準(zhǔn)，預(yù)計未來五年銷售峰值接近10億美元，與前三個藥物市場前景差距略大。

2.其他值得一提的國外在研藥物

阿斯利康的PD-L1抗體Durvalumab(一種全人源化單克隆抗體，靶向細(xì)胞程序性死亡因子配體1(PD-L1))的首個BLA申請，用于治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌(UBC)，于2016年12月被FDA接受。

該申請已經(jīng)獲得突破性藥物資格(BTD)，能夠優(yōu)先審評，預(yù)計將在今年上市。除申報的膀胱癌適應(yīng)癥，該藥物還有超過20個臨床研究項目正在進(jìn)行中，適應(yīng)癥幾乎涵蓋了所有的常見的腫瘤，包括胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等多種癌癥，Durvalumab具備成為成為一個重磅藥物所需的各種特征：熱門的治療方法，已經(jīng)有類似產(chǎn)品打開市場，廣泛的適應(yīng)癥，預(yù)期該藥物未來年銷售額將達(dá)到數(shù)十億美元級別。

國內(nèi)企業(yè)研發(fā)申報情況

作為備受矚目的腫瘤免疫抑制劑中，PD-1/PD-L1抗體成為國內(nèi)藥企追捧的“香餑餑”。近幾年，研發(fā)浪潮更是一浪高過一浪，在國內(nèi)PD-1/PD-L1研發(fā)也出現(xiàn)一批領(lǐng)先企業(yè)。根據(jù)米內(nèi)MED數(shù)據(jù)庫提供的數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)暫無PD-1/PD-L1抗體獲批生產(chǎn)，但臨床研發(fā)活躍。目前共有7家國內(nèi)企業(yè)獲得了臨床批件，其中有5家已經(jīng)開展相應(yīng)的臨床試驗。

(來源：米內(nèi)網(wǎng)MED數(shù)據(jù)庫)

恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗SHR-1210剛剛于昨天公布了III期臨床研究試驗公示，成為國內(nèi)首個進(jìn)入臨床三期階段的PD-1藥物，未來有望率先上市搶占先機。君實生物雖然是國內(nèi)最先獲得臨床批件的企業(yè)，但臨床試驗進(jìn)度上落后于恒瑞，目前處于臨床二期階段。這是因為它有多個癌癥適應(yīng)癥的臨床試驗在同時進(jìn)行中，包括黑色素瘤、膀胱尿路上皮癌、晚期胃腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌、頭頸部鱗癌等。

值得關(guān)注的是：蘇州康寧杰瑞和思路迪生物聯(lián)合申報的PD-L1單抗為納米抗體，已獲準(zhǔn)在美國開展臨床研究,目前處于臨床一期。除了上述提到的這些國內(nèi)公司外，其他布局PD-1/PD-L1抗體的還有基石藥業(yè)、東誠藥業(yè)、精華制藥、東方百泰、安科生物、四川科倫等企業(yè)，可以預(yù)見，未來競爭將更加激烈。

(來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫和美國臨床試驗中心數(shù)據(jù))

結(jié)語 PD-1/PD-L1抗體的良好療效、廣闊的市場空間，吸引著眾多藥企投入其中。國內(nèi)企業(yè)雖然在研發(fā)進(jìn)度上落后于國外藥企巨頭，但也算一直緊跟國際研發(fā)潮流，加上國家政策的支持，相信國內(nèi)患者很快就能用上該類藥物。