2017年伊始，和記黃埔醫(yī)藥先后宣布在中國正式啟動兩項針對肺癌的Ⅱ期臨床研究，分別是呋喹替尼(Fruquintinib)聯(lián)合吉非替尼(Iressa)一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅱ期臨床研究和沃利替尼(Savolitinib)以局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌(PSC)為適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床研究。沃利替尼和呋喹替尼均為高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究進(jìn)入Ⅱ期階段證明和黃醫(yī)藥在肺癌靶向創(chuàng)新藥物距離臨床應(yīng)用、造福肺癌患者更進(jìn)了一步。和記黃埔醫(yī)藥以世界一流的研發(fā)經(jīng)驗和技術(shù)平臺，啟動了多個高選擇性肺癌靶向創(chuàng)新藥物的臨床試驗，極大推動了肺癌領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展?；诖?，本文對呋喹替尼和沃利替尼這2個創(chuàng)新靶向藥物在肺癌領(lǐng)域的臨床研究進(jìn)行概述。

1. 呋喹替尼——II期研究證實(shí)三線治療晚期NSCLC患者療效明確

呋喹替尼是一種新型的高選擇性靶向血管細(xì)胞內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR1,2及3)的小分子抑制劑，具有更高的選擇性，且毒性相對較低，通過口服給藥，與單抗類需靜脈用藥、存在免疫原性等相比，患者的用藥依從性會更好。

呋喹替尼三線治療晚期NSCLC的隨機(jī)雙盲 II 期臨床研究數(shù)據(jù)顯示[1]， 呋喹替尼組中位PFS較安慰劑對照組延長近2倍，(3.81個月vs.1.15個月，p<0.001)，ORR為16.4%，且呋喹替尼組的疾病控制率較安慰劑對照組高出53.8%。而初步分析進(jìn)一步顯示呋喹替尼組較對照組明顯延長了3個月(90.2%vs.68.3%)和6個月的生存率(73.3%vs.58.2%)。呋喹替尼組和對照組的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為3.3%和6.7%。

基于 II 期試驗的積極結(jié)果, 和黃醫(yī)藥已經(jīng)啟動了Ⅲ期臨床試驗FALUCA，旨在評價呋喹替尼治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效、安全性和耐受性。此外基于呋喹替尼的高選擇性，其可以和多種藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。和黃醫(yī)藥2017年1月16日宣布在中國正式啟動呋喹替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅱ期臨床研究，此項聯(lián)合治療研究是一個多中心、單臂、開放標(biāo)簽研究。目的是評價聯(lián)合治療在具有表皮生長因子受體EGFR激活突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者一線治療中的安全性和耐受性以及初步療效。

除了上述以晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的臨床研究，呋喹替尼的臨床研究還同時在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃癌中展開。呋喹替尼在多癌種臨床項目的積極推進(jìn)，充分展示了和記黃埔醫(yī)藥強(qiáng)大的醫(yī)藥研發(fā)和臨床開發(fā)能力。

呋喹替尼在肺癌中的臨床研發(fā)進(jìn)展

（依據(jù)和黃醫(yī)藥公開資料整理）

2. 難治非小細(xì)胞肺癌患者的新希望——沃利替尼

沃利替尼是c-Met受體酪氨酸激酶的高選擇性小分子抑制劑，多個臨床I/II期試驗數(shù)據(jù)表明沃利替尼作為一種高選擇性的c-Met抑制劑對數(shù)種腫瘤有早期臨床療效, 尤其是對攜帶c-Met基因擴(kuò)增或c-Met 蛋白過度表達(dá)等異常的腫瘤具有顯著的抑制作用。在EGFR突變陰性、MET擴(kuò)增強(qiáng)陽性或MET表達(dá)強(qiáng)陽性的兩種NSCLC異體移植模型中，沃利替尼顯示了很好的抗腫瘤活性[2]，這說明在MET擴(kuò)增陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，沃利替尼單藥可具有較好的抗腫瘤作用。

c-Met靶向治療的結(jié)構(gòu)和信號傳遞示意圖

（Oncotarget. 2015 Feb; 6(6): 3507–3518）

因MET擴(kuò)增與EGFR-TKIs耐藥有關(guān)，沃利替尼亦可與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。兩項Ib期臨床試驗結(jié)果顯示，沃利替尼與AZD9291或吉非替尼聯(lián)合用藥對受試者都具有良好的耐受性和藥代動力學(xué)特性[3-4]。沃利替尼以EGFR突變非小細(xì)胞肺癌為適應(yīng)癥的全球 II 期 TATTON 臨床試驗的擴(kuò)大試驗也正在進(jìn)行中。

近日，和黃醫(yī)藥宣布在中國正式啟動沃利替尼以局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌(PSC)為適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床研究。肺肉瘤樣癌(PSC)是一類罕見的、低分化的非小細(xì)胞肺癌，目前對PSC的治療尚無有效的治療手段。此項試驗是開放的單臂多中心臨床Ⅱ期研究，用以評估沃利替尼單藥治療MET異常的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PSC患者的藥效和安全性。此項Ⅱ期臨床研究的啟動預(yù)示著和黃醫(yī)藥向為全球特定罕見腫瘤病患開發(fā)安全、有效的創(chuàng)新藥物的目標(biāo)又邁進(jìn)了一步，期待其能讓更多的罕見腫瘤病患獲益。

沃利替尼在肺癌中的臨床研發(fā)進(jìn)展

小結(jié)和展望

擁有強(qiáng)大的研發(fā)能力并專注于研發(fā)腫瘤及自身免疫性疾病創(chuàng)新療法的和記黃埔醫(yī)藥(Hutchison MediPharma)，未來在肺癌領(lǐng)域中將有更多候選藥物(依吡替尼、索凡替尼、西利替尼等)進(jìn)入到臨床研究。目前主要的2個候選藥物呋喹替尼和沃利替尼已經(jīng)在II期臨床試驗中展現(xiàn)了可喜的治療效果， 期待這2個藥物在后續(xù)的臨床研究中取得積極的結(jié)果，使中國肺癌患者能盡快使用上我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] Lu S, et al. A Randomized, Multi-Center, Double-Blind Phase II Study of Fruquintinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. 17 TH WORLD ConFERENCE ON LUNG CANCER, IASLC.

[2] D’CRUZ C, et al. Targeting MET in preclinical models to support the clinical development of AZD6094/HMPL-504(Volitinib) in NSCLC. Proceedings of the cancer Research, F, 2014[C]. AMER ASSOC CANCER RESEARCH 615 CHESTNUT ST，17TH FLOOR，PHILADELPHIA，PA 19106-4404 USA.

[3] Oxnard G.R., et al. Preliminary results of TATTON, a multi-arm phase Ib trial of AZD9291 combined with MEDI4736, AZD6094 or selumetinib in EGFR-mutant lung cancer. 2015 ASCO Annual Meeting.

[4] Yang JJ, et al. ASCO 2016: Preliminary results of a phase Ib trial of savolitinib combined with gefitinib in EGFR-mutant lung cancer.