新技術(shù)的應(yīng)用、對(duì)患者權(quán)益保護(hù)意識(shí)的日益增強(qiáng)、研發(fā)單位對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的重視等因素，導(dǎo)致臨床研究行業(yè)發(fā)生了深刻的變化，臨床研究風(fēng)險(xiǎn)管理成為各研發(fā)單位非常重視的環(huán)節(jié)。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是臨床研究質(zhì)量管理系統(tǒng)的一個(gè)重要部分。自美國(guó)FDA在2013年8月推出基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查的指導(dǎo)原則(A Risk-based Approach to Monitoring)后，最新頒布的ISO9001:2015也引入了基于風(fēng)險(xiǎn)思維(Risk-based Thinking)的理念。2016年，ICH E6進(jìn)行了更新修訂，其中最重要的更新就是增加了臨床研究風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容。

與國(guó)際上的變化相呼應(yīng)，CFDA在2015年7月22日頒布了關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告，此后臨床研究從嚴(yán)核查常態(tài)化。一些存在質(zhì)量問(wèn)題的研究導(dǎo)致申辦方蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，臨床研究的質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)管理得到了前所未有的重視，一些申辦單位迫切希望能建立自己的質(zhì)量管理系統(tǒng)(Quality Management System)，特別是基于風(fēng)險(xiǎn)管理的質(zhì)量管理系統(tǒng)，來(lái)指導(dǎo)臨床研究的質(zhì)量管理工作。

那么，該如何建立基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理系統(tǒng)呢?

一家公司的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)包含多個(gè)等級(jí)的規(guī)范性文件。其中，最高等級(jí)的文件是國(guó)家的法律法規(guī)。第二等級(jí)的文件是公司政策性文件以及公司的文化、價(jià)值觀等，質(zhì)量管理系統(tǒng)相關(guān)的文件屬于這個(gè)等級(jí)的文件，規(guī)定了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則。ISO9001:2015強(qiáng)調(diào)了領(lǐng)導(dǎo)力(Leadership)的作用，所以，質(zhì)量管理系統(tǒng)的相關(guān)文件往往需要體現(xiàn)公司領(lǐng)導(dǎo)層對(duì)質(zhì)量的重視，以及基于風(fēng)險(xiǎn)管理的決策過(guò)程。第三等級(jí)的文件是與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的SOP。SOP是操作性文件，規(guī)定了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施的具體辦法。

本文從公司政策性文件和操作性文件兩個(gè)方面來(lái)闡述臨床研究質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方面的問(wèn)題。

公司政策性文件

ICH Q9是新藥研發(fā)領(lǐng)域關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的指導(dǎo)性文件，臨床研究質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)文件的建立可以參照ICH Q9進(jìn)行。

風(fēng)險(xiǎn)包含兩個(gè)方面的特性：一是損害發(fā)生的可能性，二是損害造成的后果的嚴(yán)重程度。不同申辦單位對(duì)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的定義是不一樣的，但對(duì)受試者的保護(hù)始終是臨床研究質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中最為關(guān)注的部分。雖然風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是基于科學(xué)性的要求，但始終要讓受試者的保護(hù)得到優(yōu)先考慮。風(fēng)險(xiǎn)控制的程度也應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)的大小相匹配，對(duì)某一種風(fēng)險(xiǎn)，并不是控制力度越大越好。

根據(jù)ICH Q9的描述，臨床研究的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主要包括4個(gè)方面：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)溝通和風(fēng)險(xiǎn)審核。參與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的人員可以由來(lái)自不同部門(mén)的專(zhuān)業(yè)人員構(gòu)成，但總體上應(yīng)該由單位的最高領(lǐng)導(dǎo)親自負(fù)責(zé)(決策人)。決策人負(fù)責(zé)各部門(mén)的協(xié)調(diào)和配置。

⒈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定往往包含風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)3個(gè)步驟。

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是通過(guò)采用風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)答的形式獲得有關(guān)信息，對(duì)這些信息進(jìn)行系統(tǒng)分析來(lái)識(shí)別潛在的危害。例如問(wèn)題可以是：哪里可能會(huì)出錯(cuò)?

風(fēng)險(xiǎn)分析是針對(duì)危害發(fā)生的可能性以及危害的嚴(yán)重程度，采用定量或定性的方法對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的程度進(jìn)行估計(jì)。有時(shí)風(fēng)險(xiǎn)的可覺(jué)察性也是風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)。這種定量或者定性的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和采用的分類(lèi)工具，每家公司不一定一樣。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是指根據(jù)事先確定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)已經(jīng)識(shí)別和分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比對(duì)，來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)的類(lèi)別。

2.風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)控制包括兩個(gè)方面：一是采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)的決定，二是接受某種水平風(fēng)險(xiǎn)的決定。風(fēng)險(xiǎn)控制的目的是將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的水平，而非消滅風(fēng)險(xiǎn)。所以，對(duì)某種風(fēng)險(xiǎn)控制的力度必須適中。

理想的風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)該以成本-效益評(píng)估為基礎(chǔ)，而非不計(jì)成本地去控制某種風(fēng)險(xiǎn)。在臨床研究過(guò)程中，往往對(duì)目標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)的控制可能導(dǎo)致其他風(fēng)險(xiǎn)的增加，因此過(guò)度地控制某種風(fēng)險(xiǎn)是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

風(fēng)險(xiǎn)減低的方法包括降低危害發(fā)生的可能性、降低危害的嚴(yán)重程度以及增加危害的可察覺(jué)性。

風(fēng)險(xiǎn)接受是指做出接受風(fēng)險(xiǎn)的決定。風(fēng)險(xiǎn)接受可以是一個(gè)正式接受殘留風(fēng)險(xiǎn)的決定，也可以是在殘余風(fēng)險(xiǎn)不能確定的情況下的一個(gè)被動(dòng)決定。在臨床研究行業(yè)，即使采取了最好的質(zhì)量管理手段，也還是不能完全排除風(fēng)險(xiǎn)。

3.風(fēng)險(xiǎn)溝通

風(fēng)險(xiǎn)溝通是指決策者和其他參與臨床研究的人員就有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行的信息交流。

需要注意的是，風(fēng)險(xiǎn)溝通是貫穿于風(fēng)險(xiǎn)管理始終的活動(dòng)，涵蓋風(fēng)險(xiǎn)的各種特性，涉及參與臨床研究的所有人員。有關(guān)溝通的內(nèi)容都應(yīng)該有書(shū)面的記錄。

4.風(fēng)險(xiǎn)審核

如前所述，臨床研究的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿著臨床研究過(guò)程的始終，所以需要建立一種即時(shí)的監(jiān)控機(jī)制來(lái)保證質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有效實(shí)施。對(duì)于新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)要及時(shí)進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)原來(lái)的評(píng)估和決定進(jìn)行更新。同時(shí)，也要根據(jù)隨時(shí)發(fā)現(xiàn)的新情況做出新的決定，甚至風(fēng)險(xiǎn)接受的水平也應(yīng)該隨時(shí)根據(jù)新的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行調(diào)整。所以，風(fēng)險(xiǎn)審核也是一個(gè)隨時(shí)發(fā)生、隨時(shí)調(diào)整的過(guò)程。

公司SOP(風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃)

不管一家公司有多么完善的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略，要讓工作落到實(shí)處，都需要作出具體的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃往往是項(xiàng)目管理計(jì)劃的一個(gè)部分。項(xiàng)目管理計(jì)劃是一個(gè)SOP級(jí)別的文件。由于目前臨床研究行業(yè)越來(lái)越重視風(fēng)險(xiǎn)管理，所以有的公司也將臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃作為一個(gè)單獨(dú)的文件。

及時(shí)更新風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃

臨床研究風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的制定要符合ICH Q9中提到的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則和方法。首先要確定風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別?？梢愿鶕?jù)公司的具體要求，對(duì)危害發(fā)生可能性進(jìn)行分類(lèi)規(guī)定，對(duì)危害嚴(yán)重程度的進(jìn)行分類(lèi)規(guī)定，綜合考慮危害發(fā)生的可能性和危害嚴(yán)重程度兩個(gè)因素，確定風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。有時(shí)也將風(fēng)險(xiǎn)的可覺(jué)察性考慮在內(nèi)。然后對(duì)不同的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，包括風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)和后果、控制風(fēng)險(xiǎn)的策略和及時(shí)采取的措施。同時(shí)，還要給風(fēng)險(xiǎn)管理做出相關(guān)預(yù)算，風(fēng)險(xiǎn)控制的時(shí)間表，以及風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告的方法等。

制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃時(shí)，往往會(huì)忽略一個(gè)問(wèn)題。那就是很多項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，從項(xiàng)目開(kāi)始到項(xiàng)目結(jié)束都沒(méi)有對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃進(jìn)行更新，這是不符合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求的。

風(fēng)險(xiǎn)此消彼長(zhǎng)

應(yīng)該注意到，在臨床研究中遇到的諸多風(fēng)險(xiǎn)往往是彼此消長(zhǎng)、互相牽制的。從方案設(shè)計(jì)到項(xiàng)目結(jié)束，不同階段都有不同階段的風(fēng)險(xiǎn)存在，并彼此牽制。

例如，如果采取雙盲安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)，可以有效控制偏倚，但倫理委員會(huì)可能質(zhì)疑較多。減少試驗(yàn)結(jié)果偏倚的風(fēng)險(xiǎn)卻增加了倫理方面的風(fēng)險(xiǎn)。

又如樣本量的計(jì)算，如果按照最保守的估計(jì)，也就是采用最大的樣本量計(jì)算方法，這樣獲得有顯著性差異的結(jié)果會(huì)更有把握，但也增加了相應(yīng)的預(yù)算，也讓臨床研究的周期更長(zhǎng)。

患者入組過(guò)于緩慢，導(dǎo)致研究不能按時(shí)完成，這是一種風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)這種風(fēng)險(xiǎn)的辦法可能是做廣告、請(qǐng)其他科室醫(yī)生的推薦以及開(kāi)發(fā)社區(qū)醫(yī)院等，但這樣做可能導(dǎo)致受試者的依從性和質(zhì)量的降低，這也是一種風(fēng)險(xiǎn)。而過(guò)快入組也會(huì)產(chǎn)生質(zhì)量上的風(fēng)險(xiǎn)。

所以，臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)隨時(shí)發(fā)生、隨時(shí)變化的過(guò)程。良好的臨床研究風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃本身就是控制臨床研究風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵要素。