近年來，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑類藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速，與SGLT2抑制劑類藥物一起構(gòu)成了糖尿病市場(chǎng)擴(kuò)容的最大推動(dòng)力。2015年，GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物市場(chǎng)容量達(dá)到40億美元，五年年均增長(zhǎng)率超過30%。

GLP-1源于胰島血糖素原，是后者轉(zhuǎn)錄后加工形成的4個(gè)成熟肽段之一，含有7-37、7-36兩種形式，以7-37為主。但GLP-1半衰期只有3～5min，體內(nèi)DPP-Ⅳ從第8位丙氨酸的C端切斷，失去生物活性。

由于天然GLP-1半衰期太短，不具備成藥性，因而延長(zhǎng)半衰期就成為GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物開發(fā)的主要技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)。艾塞那肽、利拉魯肽的出現(xiàn)，使得GLP-1藥物真正應(yīng)用到臨床，并培育了一個(gè)十億美元級(jí)別且快速發(fā)展的細(xì)分市場(chǎng)。

GLP-1具有多種生理功能：血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌、保護(hù)胰島β細(xì)胞、延遲胃排空降低食欲等。作為一種安全的降糖藥物，GLP-1沒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且能明顯減輕體重。近兩年，相繼證實(shí)利拉魯肽、索瑪魯肽有心血管獲益的作用。胰島素治療通常有增加體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)的劣勢(shì)，GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物剛好滿足了這些臨床需求。

國(guó)內(nèi)外至少有20多個(gè)在研的GLP-1受體激動(dòng)劑類新藥，本文只對(duì)主要的產(chǎn)品及國(guó)內(nèi)部分產(chǎn)品進(jìn)行分析解讀。

市場(chǎng)格局

新藥市場(chǎng)更疊前赴后繼

成熟的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物包括已上市的艾塞那肽、利西拉來、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽和即將上市的索瑪魯肽。

GLP-1藥物的主要競(jìng)爭(zhēng)點(diǎn)包括給藥頻率、降糖效果、減輕體重作用以及免疫原性等。艾塞那肽的主要劣勢(shì)是免疫原性強(qiáng)，阿必魯肽則在降糖效果和減輕體重作用方面都明顯弱勢(shì)。

反映到市場(chǎng)方面，艾塞那肽最早上市，但被利拉魯肽蓋了風(fēng)頭;阿必魯肽作為第一個(gè)一周一次的長(zhǎng)效GLP-1(不考慮艾塞那肽微球制劑)，但表現(xiàn)遠(yuǎn)不如后來的度拉魯肽。

除此之外，慢病用藥GLP-1藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)也備受關(guān)注，德谷胰島素就因?yàn)樾难茱L(fēng)險(xiǎn)的顧慮被FDA延遲批準(zhǔn)。利拉魯肽、索瑪魯肽近兩年相繼被證實(shí)存在心血管獲益作用，這在鞏固諾和諾德市場(chǎng)地位的同時(shí)，也利于GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物整體市場(chǎng)的快速擴(kuò)容。

<<<1>>>艾塞那肽(Byetta，Bydureon)

企業(yè)：阿斯利康

艾塞那肽(Byetta)于2005年上市，為全球首個(gè)GLP-1類似物。其是來自蜥蜴的GLP-1，因不存在人DPP-Ⅳ酶切位點(diǎn)，半衰期明顯延長(zhǎng)，但仍需每天給藥兩次，同時(shí)由于與人GLP-1只有53%同源性，免疫原性較強(qiáng)。

在利拉魯肽于2009年上市后，艾塞那肽產(chǎn)生銷售斷崖。后續(xù)推出了艾塞那肽微球緩釋制劑(Bydureon)，銷售額略有上升，2015年合計(jì)銷售額9億美元左右。

<<<2>>>利拉魯肽(Victoza)

企業(yè)：諾和諾德

諾和諾德開發(fā)了獨(dú)特的脂肪酸鏈修飾技術(shù)，地特胰島素、利拉魯肽、德谷胰島素、索瑪魯肽均基于該技術(shù)平臺(tái)開發(fā)。

利拉魯肽與人GLP-1同源性達(dá)到97%，給藥頻率為一天一次，上市后迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，統(tǒng)治GLP-1市場(chǎng)至今，2015年銷售額達(dá)到27億美元。

LEADER研究顯示，利拉魯肽使得心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%。這是繼恩格列凈之后第二個(gè)顯示具有心血管受益作用的降糖藥物，有助于鞏固市場(chǎng)地位。

<<<3>>>索瑪魯肽(未上市)

企業(yè)：諾和諾德

索瑪魯肽同樣基于脂肪酸鏈修飾技術(shù)，在利拉魯肽的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化，并在第8位引入非天然氨基酸Aib，避免被DPP-Ⅳ酶切，給藥頻率達(dá)到一周一次。

諾和諾德傾盡全力欲將索瑪魯肽打造為best-in-class藥物，延長(zhǎng)半衰期同時(shí)開發(fā)口服版本的索瑪魯肽。2016年9月，SUSTAIN6研究結(jié)果揭曉，索瑪魯肽成為第三個(gè)具有心血管獲益作用的降糖藥物。

前有利拉魯肽引領(lǐng)，后有索瑪魯肽護(hù)航，諾和諾德志在捍衛(wèi)GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物市場(chǎng)的領(lǐng)袖地位。同時(shí)，諾和諾德將利拉魯肽與德谷胰島素制成復(fù)方制劑，已在日本、歐洲等地上市。

<<<4>>>利西拉來(Lyxumia)

企業(yè)：賽諾菲

利西拉來為賽諾菲旗下產(chǎn)品，基于與甘精胰島素同樣的設(shè)計(jì)原理，C端融合了6個(gè)賴氨酸(甘精胰島素為B鏈末端融合了2個(gè)精氨酸)：堿性氨基酸的引入使得多肽的等電點(diǎn)升高至接近皮下pH值，皮下注射后形成沉淀緩慢釋放。

利西拉來上市之路歷時(shí)多年，銷售額卻微乎其微。賽諾菲對(duì)利西拉來本來寄予厚望，重點(diǎn)推進(jìn)甘精胰島素/利西拉來復(fù)方制劑，并使用了重金購(gòu)買的優(yōu)先審評(píng)券，可惜又一次被FDA延遲批準(zhǔn)時(shí)間，美國(guó)市場(chǎng)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)得而復(fù)失。

<<<5>>>度拉魯肽(Trulicity)

企業(yè)：禮來

<<<6>>>阿必魯肽(Tanzeum)

企業(yè)：GSK

一周一次的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物已經(jīng)陸續(xù)上市，禮來開發(fā)的度拉魯肽是繼艾塞那肽、阿必魯肽(葛蘭素史克旗下產(chǎn)品)之后第三個(gè)一周一次的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，也是目前銷售表現(xiàn)最好的同類藥物。

幾種藥物相比，艾塞那肽免疫原性太強(qiáng);阿必魯肽在降糖效果、減輕體重作用方面均弱于利拉魯肽和度拉魯肽，銷售表現(xiàn)平平。

度拉魯肽2015年銷售額2.5億美元，但后續(xù)很快將面臨索瑪魯肽的挑戰(zhàn)。

在研藥物

長(zhǎng)效藥物開發(fā)為主基調(diào)

<<<1>>>艾本那肽

特點(diǎn)：白蛋白偶聯(lián)(非融合)

艾本那肽最初由美國(guó)康久化學(xué)(Conjuchem)開發(fā)，后河北常山藥業(yè)買斷該項(xiàng)目，目前處于Ⅱ期臨床階段。從康久化學(xué)的企業(yè)名稱就能看出來，其核心技術(shù)是化學(xué)偶聯(lián)修飾，艾本那肽采用白蛋白達(dá)到長(zhǎng)效作用，但不同于阿必魯肽，白蛋白的結(jié)合采用化學(xué)偶聯(lián)方法。

考慮到同類藥物阿必魯肽的弱勢(shì)臨床效果，不知艾本那肽能否突圍。

<<<2>>>Efpeglenatide

特點(diǎn)：Fc偶聯(lián)(非融合)技術(shù)

Efpeglenatide為一周一次用藥，由韓美開發(fā)，2015年被賽諾菲買斷(與一周一次胰島素一起)，合同總金額達(dá)到42億美元。韓美的長(zhǎng)效技術(shù)與度拉魯肽一樣基于Fc，但采用體外化學(xué)偶聯(lián)而非融合的技術(shù)途徑，稱為L(zhǎng)APS(long-acting protein/peptide discovery)。Fc與GLP-1可由大腸桿菌分別表達(dá)，體外完成偶聯(lián)。

賽諾菲分外重視糖尿病市場(chǎng)。隨著甘精胰島素類似藥相繼進(jìn)場(chǎng)，賽諾菲先是開發(fā)甘精胰島素U300(Toujeo替代策略)抑制對(duì)手的進(jìn)攻，隨后布局新一代降糖藥物：與Mankind合作銷售吸入胰島素，落寞收?qǐng)龊蠛芸焱度刖拶Y到韓美的LAPS胰島素與GLP-1。盡管技術(shù)有一定創(chuàng)新性，但隨著度拉魯肽、索瑪魯肽的強(qiáng)勢(shì)進(jìn)入，處于相對(duì)前期的LAPS產(chǎn)品線能否幫助賽諾菲鞏固市場(chǎng)地位還很難說。

<<<3>>>Glymera

特點(diǎn)：彈性蛋白融合技術(shù)

Glymera由PhaseBio開發(fā)，采用彈性蛋白融合技術(shù)ELPs。彈性蛋白有一種獨(dú)特性質(zhì)，存在相變溫度：超過該溫度，蛋白形成沉淀;低于該溫度，蛋白溶解，該過程是可逆的，蛋白因而可以保持穩(wěn)定。通過設(shè)計(jì)相變溫度低于體溫(37℃)，皮下注射后形成沉淀緩慢釋放。

<<<4>>>AB301

特點(diǎn)：兩種緩釋技術(shù)

AB301由AntriaBio開發(fā)，融合了PEG化修飾和PLGA微球兩種緩釋技術(shù)，目前尚處于臨床前研究階段。基于同類技術(shù)的一周一次胰島素AB101已經(jīng)處于Ⅰ期臨床研究階段。

<<<5>>GX-G6

特點(diǎn)：HyFc融合技術(shù)

GX-G6由Genexine開發(fā)，中國(guó)區(qū)權(quán)益被天士力買斷。GX-G6基于HyFc技術(shù)平臺(tái)，在普通的Fc融合技術(shù)基礎(chǔ)上，對(duì)Fc進(jìn)行了工程化改造：融合了IgG1半衰期長(zhǎng)、IgG4無CDC活性、IgD鉸鏈區(qū)靈活等優(yōu)勢(shì)，形成了具有更長(zhǎng)半衰期、更好安全性的雜合Fc，即HyFc。

<<<6>>艾塞那肽-Fc

特點(diǎn)：Fc融合

艾塞那肽-Fc由東方百泰開發(fā)，2016年4月向CFDA申請(qǐng)臨床。該產(chǎn)品利用常規(guī)的Fc融合技術(shù)，但不同于度拉魯肽：GLP-1類似物部分采用了艾塞那肽。考慮到艾塞那肽本身的免疫原性比較強(qiáng)，F(xiàn)c融合盡管更易規(guī)避專利，但除了長(zhǎng)效因素外，臨床上可能并不具有明顯優(yōu)勢(shì)。

<<<7>>貝那魯肽

特點(diǎn)：速效

貝那魯肽由仁會(huì)生物開發(fā)，研發(fā)過程歷時(shí)近20年，于2015年5月申報(bào)生產(chǎn)。貝那魯肽是一個(gè)比較“奇特”的GLP-1藥物，這是一個(gè)速效的GLP-1藥物(餐時(shí))。其結(jié)構(gòu)本身為人GLP-1(7-36)，雖然不存在專利問題，但并無明顯的技術(shù)創(chuàng)新。速效GLP-1這個(gè)概念本身似乎也很難得到市場(chǎng)認(rèn)可，畢竟GLP-1是間接降糖，作為速效降糖藥與胰島素相比似乎沒有明顯優(yōu)勢(shì)。

總結(jié)展望>>>

GLP-1受體激動(dòng)劑因其無低血糖風(fēng)險(xiǎn)、可減輕體重作用及心腦血管獲益的獨(dú)特效果，成為糖尿病市場(chǎng)擴(kuò)容的最大動(dòng)力。在給制藥企業(yè)帶來豐厚回報(bào)的同時(shí)，實(shí)實(shí)在在滿足了糖尿病的臨床未滿足需求。

中國(guó)有著全世界最大的糖尿病患者群體，新型降糖藥物開發(fā)尤其重要。盡管在原創(chuàng)新藥上仍有巨大差距，但通過技術(shù)創(chuàng)新、license in等及早布局biobetter藥物，是一條更具可行性的追趕之路。