2016年是國內(nèi)醫(yī)藥監(jiān)管改革大年，為提升國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量，推動醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型，一系列強有力的政策從云端落地，不僅叩出了產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新改革的強力聲響，更鑿刻出產(chǎn)業(yè)升級巨變的里程碑。

今年8月，國家總局對外發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告(征求意見稿)》，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對每個批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝(中藥為制法)開展自查，排除質(zhì)量安全隱患，且必須在10月1日前完成自查并上報情況。這是早前行業(yè)開展仿制藥一致性評價及藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查等相關(guān)工作的重要延續(xù)。

生物制品升級承壓

在此前記者的多次采訪中，對于藥品生產(chǎn)工藝與注冊工藝存在不一致的客觀問題，行業(yè)普遍認(rèn)為傳統(tǒng)藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的種種不規(guī)范確有特殊的時代印記和改進(jìn)空間，在如今產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級大背景下，綜合提升醫(yī)藥領(lǐng)域核心創(chuàng)新能力，以及標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化水平成為企業(yè)新時期的必然選擇。

截至9月10日，《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告》已經(jīng)完成征求意見，從征求意見稿可以看出，對于可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更，是此次生產(chǎn)工藝核對聚焦的關(guān)鍵。以生物制品I類和Ⅱ類變更為例，包括原材料或起始原材料、培養(yǎng)基或其主要成份、關(guān)鍵原輔料的來源、牛血清及胰酶等;原始種子庫、主代種子庫變更;病毒滅活方法變更，減少或增加工藝步驟，培養(yǎng)時間變更，分離、純化方法、參數(shù)變更，生產(chǎn)規(guī)模改變;防腐劑、佐劑(新佐劑除外)、賦型劑、穩(wěn)定劑變更;主要生產(chǎn)設(shè)備、一般生產(chǎn)設(shè)備變更等，均屬于生產(chǎn)工藝自查核對監(jiān)管的重點。

企業(yè)主動開展生產(chǎn)工藝自查核對，本質(zhì)上是監(jiān)管部門為企業(yè)“網(wǎng)開一面”打開窗口，提醒企業(yè)積極自查、備案和申報生產(chǎn)工藝變更，將注冊工藝調(diào)整為和實際生產(chǎn)工藝一致。深圳翰宇藥業(yè)總裁袁建成對記者表示：“提升行業(yè)規(guī)范性，一些小企業(yè)會逐步淘汰，這也在一定程度上提升了行業(yè)集中度;改善藥品質(zhì)量安全、推動行業(yè)轉(zhuǎn)型升級是國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展大方向，對化學(xué)藥而言，新政策不斷落地激發(fā)了企業(yè)的創(chuàng)新動力，也讓很多企業(yè)倍感壓力，更加值得關(guān)注的是，生物制品在面對生產(chǎn)工藝核對的過程中壓力更大，行業(yè)洗牌不可避免。”

化學(xué)藥分子量小，且結(jié)構(gòu)較為明確，作為單體成分，通過可預(yù)知的化學(xué)工藝進(jìn)行合成，采用理化方法可以更容易地對藥物特性進(jìn)行鑒定;而生物制品分子量大，結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，分子結(jié)構(gòu)差異性決定了其功能多樣性。生產(chǎn)工藝方面，關(guān)鍵步驟諸如構(gòu)建宿主細(xì)胞、建立細(xì)胞庫、生產(chǎn)蛋白質(zhì)、藥物純化等環(huán)節(jié)影響因素眾多，除此之外，一系列精選及驗證過的純化步驟還需要大量分析工具來分析結(jié)構(gòu)和功能，需要合適的配方以確保藥效穩(wěn)定。

江蘇省生物技術(shù)協(xié)會副理事長、蘇州晨健抗體組藥物開發(fā)有限公司董事長兼首席科學(xué)家倪健在接受記者采訪時指出：“生物制品的確有其特殊性，嚴(yán)格來講國內(nèi)的生物藥還是以仿制為主，但最初批準(zhǔn)的生物藥并沒有作為生物類似藥來批，彼時國外原研生物制品有的進(jìn)入了國內(nèi)市場，有的還沒有在國內(nèi)上市，以基因工程藥物為例，當(dāng)時甚至還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，都是作為新藥來批，也就沒有很好地開展比對研究。”

研發(fā)對接國際水平

就現(xiàn)階段國內(nèi)生物制品行業(yè)狀況而言，以重組人白介素-2、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素等為代表的生物制品，仍然難以達(dá)到國際水平，且行業(yè)集中度低、產(chǎn)品重復(fù)建設(shè)、低端惡性競爭的現(xiàn)象持續(xù)存在。除此之外，生物制品的審批流程依舊遵循新藥審批，程序復(fù)雜且耗時較長，依照現(xiàn)行臨床試驗規(guī)定，研發(fā)成本也十分高昂，對企業(yè)生產(chǎn)工藝和技術(shù)要求很高。雖然我國已于2015年2月出臺了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的試行文件，但評審的具體標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)細(xì)則仍不夠明朗。

另據(jù)記者了解，生物制品由于技術(shù)難度很大，生產(chǎn)工藝變更企業(yè)以往是否備案申報還是取決于改多改少。對部分企業(yè)而言，變更工藝增加了純度、活性，減少了副作用，降低了成本，但有些企業(yè)仍不愿意備案或申報，因為注冊申報的是傳統(tǒng)工藝，而原來注冊申報時填寫的申報資料有些內(nèi)容偏差較大，或十分不詳細(xì)，尤其是上世紀(jì)90年代批的部分老藥，在申報時相當(dāng)多的品種由大學(xué)科研機構(gòu)提供技術(shù)，并拿到了臨床批件后上臨床，甚至部分藥物連新藥證書都是科研機構(gòu)獲批，也給企業(yè)留有一定的操作空間。

某生物制品企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人對記者坦言，比較大的工藝變更還需要補充做Ⅲ期臨床，還有可能牽扯到廠家變更生產(chǎn)場地重新建廠，實際操作過程中往往流程不夠嚴(yán)謹(jǐn)。“以基因工程藥物為例，我們的一個品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓給另外一家企業(yè)，2007年獲得臨床批件，2013年完成Ⅲ期臨床，但原來的生產(chǎn)樣本規(guī)模比較小，現(xiàn)在重新建廠房，想拿生產(chǎn)證書就要重新做Ⅲ期臨床，很多蛋白藥物都面臨相同的問題。”

國內(nèi)生物制品在上市前并沒有和原研產(chǎn)品開展對比研究，伴隨著仿制藥一致性評價和生產(chǎn)工藝自查核對工作的推進(jìn)，生物制品質(zhì)量安全和臨床療效監(jiān)管無疑將成為繼化藥之后的重點改革領(lǐng)域。倪健進(jìn)一步指出：“現(xiàn)在國內(nèi)很多企業(yè)和投資人，包括原來做第一代基因工程藥物的研發(fā)人員，都希望改變這一現(xiàn)狀，對于基因工程蛋白藥物、大分子藥物，像干擾素、EPO等目前還沒有開展評估的品種，我們希望依托醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和監(jiān)管創(chuàng)新的大好形勢，呼吁優(yōu)秀的企業(yè)和有遠(yuǎn)見的投資人，攜手把生物藥門檻提高，讓生物制品也能達(dá)到國際水平。”

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“十三五”規(guī)劃已基本制定完成，按照相關(guān)工作流程，這一規(guī)劃將在今年下半年正式出臺。從業(yè)內(nèi)傳出的部分內(nèi)容可以看出，“十三五”期間我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將重點發(fā)展重大疾病化學(xué)藥物、生物技術(shù)藥物、新疫苗、新型細(xì)胞治療制劑等多個創(chuàng)新藥物品類，并按照國際藥品標(biāo)準(zhǔn)研制和推動10~20個化學(xué)藥及高端制劑、3~5個新中藥、3~5個新生物藥在歐美發(fā)達(dá)國家完成藥品注冊，加快進(jìn)入國際市場。

東陽光藥業(yè)集團(tuán)藥物研發(fā)首席科學(xué)家、國家“千人計劃”特聘專家張霽博士表示，中國新藥研發(fā)方向?qū)⒂煞轮扑幭騽?chuàng)新藥轉(zhuǎn)變，由化學(xué)小分子藥物向生物大分子藥物轉(zhuǎn)變。“在全新的監(jiān)管和創(chuàng)新形勢下，伴隨人才、資本、產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的積累，‘十三五’期間完成3~5個新生物藥物某種程度上略顯保守，生物藥研發(fā)顯然正在迎來嶄新的時代機遇。”

創(chuàng)新動能正澎湃!“十三五”開局之年，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入全新的活力進(jìn)程，第28屆全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息發(fā)布會暨第11屆中國制藥工業(yè)百強年會、2016全國藥店周即將于11月15-18日在廣州白云國際會議中心隆重舉行，屆時眾多醫(yī)藥行業(yè)領(lǐng)袖、產(chǎn)業(yè)精英、海內(nèi)外學(xué)者將齊聚花城，共同圍繞“兩票制”“仿制藥一致性評價”“生產(chǎn)工藝核驗”“臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查”等熱點話題展開討論，共議醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級之道。