歐盟委員會批準Ibsen旗下卡博替尼（cabozantinib；商品名：cabometyx）20、40、60mg規(guī)格片劑用于晚期腎細胞癌治療，適用于既往以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）靶向藥物治療過的成年患者。

卡博替尼在一項3期研究中證明對所有三個療效終點（總生存期、無進展生存期、總有效率）有顯著的臨床獲益，試驗的受試者為既往有過治療的腎細胞癌患者。這次批準允許這款藥物在歐盟所有28個成員國、挪威及愛爾蘭上市用于既往有過治療的晚期腎細胞癌患者。

支持性3期試驗

658名患者被隨機按1:1的比例配給每日60mg的卡博替尼或每日10mg的依維莫司，基于先前用過VEGFRTKI治療藥物的數(shù)量及MSKCC風險標準，這些患者被分級。不同研究組之間不允許有交叉。

主要終點

這項試驗因顯著增加無進展生存期而達到其主要終點。與依維莫司相比，卡博替尼與疾病42%的進展率或死亡率降低有關(guān)?？ú┨婺嶂委熁颊叩闹兄禑o進展生存期是7.4個月，相比之下，依維莫司治療患者的中值無進展生存期為3.8個月?？ú┨婺崤c依維莫司相比也明顯提高了客觀緩解率，這一指標通過研究者評價或中心審查獲得。

總生存期獲益

卡博替尼在試驗中還證明對總生存期有統(tǒng)計學上顯著的及臨床有意義的增加，與依維莫司相比，卡博替尼與34%的死亡率降低相關(guān)。接受卡博替尼治療的患者其中值總生存期為21.4個月，相比之下，接受依維莫司治療的患者其中值總生存期為16.5個月。

在所有預先設(shè)定的亞組中，這款藥物對總生存期的獲益是強大的，也是始終如一的。特別是，不管腫瘤轉(zhuǎn)移的風險種類、位置、程度及腫瘤MET表達水平如何，均能觀察到獲益。

Ipsen首席執(zhí)行官Meek指出，「卡博替尼在歐洲的獲批為醫(yī)師及他們那些遭受腎細胞痛苦并初始治療失敗的患者提供了一種突破性的治療選擇。這款口服藥物有可能成為晚期腎細胞癌二線治療中一種新的治療標準，因為它延長了生存期，延緩了疾病進展，縮小了腫瘤，有臨床可接受的安全性及耐受性?！?/p>

古斯塔夫·羅斯研究院的腫瘤學家、腎癌及免疫治療專家Escudier博士補充稱，「此次批準帶來一種新的治療選擇，可以為先前以VEGFR靶向藥物治療失敗的腎細胞癌患者提供生存期獲益。這款口服藥物除了以VEGF為靶點，它對MET和AXL靶點也有獨特的作用機制，而在腎細胞癌中，MET和AXL是常見的藥物抵抗通路。此次批準也為患者提供了一種便利的口服藥物方案，為個體化治療提供用藥靈活性。」

卡博替尼的作用靶點包括MET、AXL和VEGFR-1、-2和-3。在臨床前模型中，卡博替尼顯示能夠抑制這些受體的酪氨酸激酶活性，這些受體參與正常的細胞功能及病理過程，如腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移及藥物抵抗。

許可協(xié)議

2016年4月份，F(xiàn)DA批準卡博替尼用于既往接受過抗血管生成藥物治療的晚期腎細胞癌患者。Exelixis與Ipsen聯(lián)合宣布一項獨家許可協(xié)議，以在美國、加拿大及日本以外市場對卡博替尼進行商業(yè)化，并進一步開發(fā)其適應癥。

晚期腎細胞癌

腎細胞癌占到所有癌癥的2-3%，在西方國家，這種癌癥的發(fā)病率最高。總體來說，從過去二十年到最近，腎細胞癌在全球及歐洲的發(fā)病率年增長大約2%，但觀察到這種疾病在丹麥及瑞典的發(fā)病率出現(xiàn)下降。

2012年，歐盟范圍內(nèi)大約有8.44萬例新的腎細胞病例，有3.47萬例腎癌相關(guān)死亡。在歐洲，腎細胞癌的總體死亡率出現(xiàn)升高，直到20世紀90年代早期，死亡率總體穩(wěn)定或之后出現(xiàn)下降。

腎細胞癌的死亡率在斯堪第納維亞國家自20世紀80年代以來出現(xiàn)下降，而在法國、德國、澳大利亞、荷蘭及意大利自20世紀90年代初以來出現(xiàn)下降。然而，一些歐洲國家（克羅地亞、愛沙尼亞、希臘、愛爾蘭、斯洛伐克）腎細胞癌的死亡率仍然呈現(xiàn)上升的趨勢。

大多數(shù)透明細胞腎細胞癌腫瘤的逢希伯-林道蛋白質(zhì)水平低于正常值，而這可導致更高水平的MET、AXL和VEGF。這些蛋白質(zhì)促使腫瘤血管生成、增長、侵襲及轉(zhuǎn)移。MET和AXL可以提供逃跑通路，驅(qū)動對VEGFR抑制劑的抵抗性。