近幾年，美國食品藥品管理局（FDA）批準的生物制品逐年增長，2014年達26.8%（11/41），成為單年獲批量最多的一年。生物類似藥也是生物制品的一種，它與被仿制的生物制品高度相似。在生物類似藥獲得批準之前，必須確定其與參比生物制品之間無臨床顯著性差異。

近日，F(xiàn)DA批準了第一個生物類似藥非格司亭（Zarxio），未來會有更多的生物類似藥期待獲批。以下介紹目前美國被仿制最多的幾種生物藥。

1  阿達木單抗

商品名修美樂，目前是艾伯維公司（雅培剝離的品牌藥企業(yè)）的主打產品，2013年銷售額就已經突破100億美元。阿達木單抗是抗人腫瘤壞死因子（TNF）的人源化單克隆抗體，為人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經二硫鍵結合的二聚物。該產品由大藥廠與小型生物技術公司合作開發(fā)，是來自巴斯夫旗下生物研究公司諾爾（Knoll）藥業(yè)和英國劍橋抗體技術公司CAT于1993年開始的合作項目。2000年，雅培以69億美元收購諾爾藥業(yè)及其所有上市和在研產品。此后，雅培花了近3年時間完成阿達木單抗的后續(xù)臨床和申報工作，2002年底獲FDA批準上市，2010年進入我國。目前，阿達木單抗全球共獲批8個適應證，包括風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、銀屑病等，市場前景非常廣闊。2014年統(tǒng)計，在美國有近15家制藥公司研制該藥的仿制品種。

2  英夫利昔單抗

商品名類克，1999年被FDA批準在美國上市，2007年獲準在我國上市。該藥是強生/默沙東制藥公司研制的一款抗TNF人-鼠嵌合性單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化，可與TNF-α的可溶形式和跨膜形式以高親和力結合，從而阻滯TNF-α的信號傳導以及隨后的病理作用。目前，該藥在臨床上主要用于治療克羅恩病、潰瘍性結腸炎、風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病等。歐盟已批準兩個該藥的生物類似藥，在美國也有10個仿制藥正在研發(fā)。

3  依那西普

商品名恩利，由輝瑞/安進公司共同研制，1998年經FDA批準用于治療類風濕性關節(jié)炎，隨后又獲得了FDA的4個新適應證批準。依那西普是一種人源TNF-α受體抗體融合蛋白，通用名為注射用重組人Ⅱ型TNF-α受體抗體融合蛋白。該藥2010年進入我國市場，用于治療類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎。該藥2013年銷售額已接近百億美元，不過目前在印度已經上市了其生物類似藥，在美國也有近30家制藥公司進行仿制研究，原研藥的市場岌岌可危。

4  利妥昔單抗

商品名美羅華，由羅氏公司開發(fā)，1997年獲FDA批準上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節(jié)炎等。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細胞的表面，而造血干細胞、前前B細胞、正常漿細胞或其他正常組織不表達CD20。95%以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤的瘤細胞表達CD20。該藥2010年進入我國，用于治療復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤。目前，美國至少有35家企業(yè)對該藥進行仿制研究。

5  曲妥珠單抗

商品名赫賽汀，由羅氏公司開發(fā)，1998年在美國上市，2002年進入我國，用于治療乳腺癌和胃癌。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體2(HER2)的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)及能與HER2結合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補決定區(qū)。目前，在美國有20多家企業(yè)都覬覦該藥的市場，紛紛進行仿制。

6  貝伐珠單抗

商品名安維汀，由羅氏公司開發(fā)，2004年在美國上市，2010年進入我國，用于治療轉移性直腸癌。貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內皮生長因子（VEGF）結合，并阻斷其生物活性。該藥包含人類抗體的框架區(qū)以及可結合VEGF的人源化鼠抗體的抗原結合區(qū)。目前，在美國至少有15家企業(yè)進行仿制研究。

7  非格司亭以及聚乙二醇非格司亭

商品名分別為Neupogen和Neulasta，Neulasta是Neupogen的長效形式，均由安進公司開發(fā)。Neupogen1991年在美國上市，而Neulasta2002年在美國上市。兩者均用于中性粒細胞減少癥，其中Neulasta相對于Neupogen能減少給藥次數(shù)。Neupogen是應用重組DNA技術生產的甲硫氨酸人粒細胞集落刺激因子，1996進入我國；而聚乙二醇非格司亭在國內由石藥集團2011年上市。目前，歐盟共批準9個非格司亭的生物類似藥上市；而在美國，超過50個非格司亭的生物類似藥被研制，約有15個聚乙二醇非格司亭的生物類似藥被研制。

8  雷珠單抗

商品名諾適得，由基因泰克（現(xiàn)羅氏公司）開發(fā)，2006年獲FDA批準上市，2012年進入我國。該藥為一種重組人源化單克隆抗體，是腸道桿菌(E.coli)在含四環(huán)素的培養(yǎng)液中的產物。其受體結合部位是VEGFA，這種結合防止并阻礙了VEGFR1和VEGFR2在血管內皮細胞表面的相互作用，阻止血管內皮增生，減少了視黃斑區(qū)血管的滲漏和視網膜新血管的生成。目前，該藥主要用于治療新生血管濕性年齡相關性黃斑變性和黃斑水腫的視網膜靜脈阻塞。在美國，現(xiàn)在有不到5家的企業(yè)對該藥進行仿制研究。

9  阿法依泊汀

商品名Epogen/Procrit，1989年由安進公司利用基因工程技術成功研制并上市，是全球首個重組人促紅細胞生成素(rhEPO)產品，主要對腎性貧血、惡性腫瘤放化療導致的貧血等療效顯著。目前，國內有多家企業(yè)上市rhEPO。歐盟共批準3個阿法依泊汀的生物類似藥；美國現(xiàn)約有70個該藥的仿制品種在研。

10  阿法達貝泊汀

商品名Aranesp，是安進公司開發(fā)的一種“高糖基化”的長效重組促紅細胞生成素產品，2001年獲得FDA批準，并于2002年正式上市。該藥是人促紅細胞生成素經部分修飾的氨基酸序列，并在其分子中附加了新的糖鏈，由此使之呈現(xiàn)更長的血清半衰期和持續(xù)的促紅細胞生成活性，因此其促進紅細胞生成的能力大大優(yōu)于第一代rhEPO。2001年，該藥被FDA批準用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血，2002年又獲準用于非骨髓性惡性腫瘤化療所致貧血的患者。目前，美國至少有4個該藥的仿制品種在研。