東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：新一波能直接征募免疫系統(tǒng)強(qiáng)大 T 細(xì)胞的癌癥試驗藥物正在證明它們是對抗腫瘤非常有效的武器，對于這些抗擊癌癥的藥物來說，它們可能轉(zhuǎn)化成 1000 億美元的全球市場。
但頂尖的腫瘤研究人員對這兩種新興技術(shù)卻表示擔(dān)憂，稱在臨床試驗中已反復(fù)看到危險，包括潛在致命的被殺死腫瘤細(xì)胞有毒碎片的積聚及對健康組織產(chǎn)生損傷。如果這樣的副作用不能得到控制的話，可能阻止監(jiān)管機(jī)構(gòu)對這些藥物的批準(zhǔn)，研究者及制藥公司高管在采訪中表示。
在一些試驗中，這兩種新途徑，即 CAR T 細(xì)胞及雙特異性抗體清除了 40%-90% 的已無其它治療選擇患者體內(nèi)所有血液腫瘤的痕跡。這類藥物可能為其生產(chǎn)商帶來數(shù)百億美元的年銷售額，特別是如果它們還能清除這種絕癥患者體內(nèi)實體瘤的話。
CAR T 細(xì)胞（嵌合抗原受體 T 細(xì)胞）是從體內(nèi)移出來并通過基因工程與一種能識別特定腫瘤蛋白的抗體片段相結(jié)合的 T 細(xì)胞。T 細(xì)胞是一種特別強(qiáng)大的抗擊疾病的白細(xì)胞。這種結(jié)合的結(jié)果就產(chǎn)生了一種藥物，其由殺傷力極大增強(qiáng)的 T 細(xì)胞與一種有腫瘤定位能力的抗體結(jié)合在一起。
雙特異性抗體是一種擰在傳統(tǒng)抗體上的 Y 型蛋白質(zhì)，其有兩個臂，可以抓住在癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的相同靶蛋白。雙特異性抗體具有雙功能，抗體的一個臂通常抓住癌細(xì)胞，而另一個臂抓住 T 細(xì)胞，從而使不共戴天的兩個敵人接觸。T 細(xì)胞穿孔進(jìn)入毗連的腫瘤細(xì)胞，然后注射入致命的酶。相比之下，傳統(tǒng)抗體不能直接征募 T 細(xì)胞。
“直接在腫瘤細(xì)胞上釋放具有殺傷力的 T 細(xì)胞可以使這些抗體的效力大大增強(qiáng)，”紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心分子藥理學(xué)主席 Scheinberg 博士如是稱。投資者對這些治療藥物的興奮已幫助提升了制藥公司的興趣，這其中包括安進(jìn)及羅氏，這也幫助小公司如 Kite 制藥、Juno Therapeutics 及 Bluebird Bio 的股份飛漲。
“我們可以讓對各種治療藥物、各種化療合并用藥失敗，僅有 2-6 個月生存期的患者活下來。你給他們一款 CAR 治療藥物，然后在 3-4 周時間內(nèi)你可以看到大量腫瘤消失，”Kite 首席執(zhí)行官 Belldegrun 稱。該公司于去年 6 月上市，今年 1 月初其宣布與安進(jìn)建立合作伙伴關(guān)系。
CAR T 細(xì)胞可能要花費每位患者 30 萬美元至 50 萬美元，如果獲得批準(zhǔn)，這類藥物可能成為世界上最昂貴的藥物，這也在考驗保險公司對這類藥物的支付能力，E Squared 資產(chǎn)管理公司的 Funtleyder 稱。該避險基金擁有 Kite 制藥的股份。雙特異性抗體可能定價為 20 萬美元或更高，他表示道。
這些試驗藥物的效力伴隨著一些危險的潛在副作用。在殺死癌細(xì)胞的過程中，來自藥物的炎癥性化學(xué)成分及腫瘤細(xì)胞（叫細(xì)胞因子）被釋放入血流中，可導(dǎo)致發(fā)燒、低血壓及危及生命的快速心跳。
這些藥物由于其獨特的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制，使得預(yù)測它們是否會迷路變得更難，美國 FDA 細(xì)胞、組織與基因療軒隊負(fù)責(zé)人 George 博士稱，他表示 CAR T 藥物或許是最令人感興趣的新技術(shù)。
開發(fā)中的大多數(shù) CAR T 細(xì)胞及雙特異性抗體能通過一種在淋巴瘤和白血病細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的特定蛋白 CD19 來識別血液腫瘤細(xì)胞。由于相同的蛋白也能在非癌癥細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，所以這些藥物可以跟蹤并攻擊健康組織。
“我們的最大擔(dān)憂是偏離靶點的毒性，對此我們不能預(yù)測，我們不知道它的原因，”George 稱。如果那樣的話，“我們可能要求制藥商提供額外的信息，即毒性如何發(fā)生、發(fā)生毒性的器官是什么?！?/div>
馴服一款強(qiáng)效藥物
研究者可利用抗炎藥物馴服一些副作用，但不是總能成功。由 Juno 發(fā)起的一項 CAR T 細(xì)胞治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的研究在兩位患者死亡后被暫時擱置。
抗體可以在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)排出體外，但工程化 CAR T 細(xì)胞與抗體不一樣，它們有望在體內(nèi)循環(huán)數(shù)年，甚至終生留在血流中，潛在提供持久的收益，但也還有風(fēng)險。為了降低風(fēng)險，研究人員正試圖給 CAR T 細(xì)胞建立“自殺式開關(guān)”，在它們消滅所有癌癥痕跡之后把它們關(guān)閉。
至少有 30 款雙特異性抗體被認(rèn)為正在開發(fā)當(dāng)中，包括來自羅氏、強(qiáng)生、艾伯維及禮來的抗體。 越來越多的制藥商還在競相開發(fā)首款 CAR T 治療藥物，包括 Kite、諾華、Juno、Cellectis 及其合作伙伴輝瑞及 Bluebird 與其合作伙伴塞爾基因。
昂貴的治療選擇
去年 12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了首款雙特異性藥物，即安進(jìn) 17.8 萬美元的 Blincyto，這款藥物用于對先前治療藥物沒有應(yīng)答的急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)。這種在兒童中盛行的癌癥在美國每年大約會確診 6020 例病例，其中約四分之一會死亡。
在安進(jìn)研究中，患者對這款藥物進(jìn)行長達(dá)一個月的輸注，約 7 個月之后，有三分之一的患者已檢測不到癌癥。對 Blincyto 的一個主要希望是，它可以讓患者活到他們可以接受干細(xì)胞移植，這是他們最好的可能治愈的機(jī)會。
CAR 技術(shù)可能還會拯救幾乎沒有治療選擇的患者?！叭绻t(yī)生和專家知道如何控制這一非常強(qiáng)大的藥物，那么 CAR T 細(xì)胞可能會拯救成千上萬的美國人，”Hershkowitz 表示，他擁有 Kite 及 CARs 競爭開發(fā)商諾華的股份。
諾華的一項試驗顯示，30 名患有 ALL 的兒童及成年人中有 27 名患者在以其 CAR T 藥物治療后再也沒有疾病跡象。大約 78% 的患者在治療 6 個月后仍然活著，同時在治療后兩年時疾病仍持續(xù)緩解。
但在研究中，每位患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征，包括 27% 的患者出現(xiàn)一種嚴(yán)重形式的綜合征?！斑@當(dāng)然需要觀注與評價，”諾華細(xì)胞治療藥物全球主管 Azam 稱。他仍相信，這款藥物的收益提供了“令人嘆服的可能會治愈患者的希望。”
羅氏旗下基因泰克單元正在進(jìn)行一款雙特異抗體中期試驗，用于治療頭頸癌及結(jié)直腸癌。在臨床前研究中，該公司還在研究十幾款用于癌癥、阿爾茨海默病及炎癥性疾病的其它雙特異抗體?；蛱┛说囊幻吖?Carter 對這些藥物的前景持謹(jǐn)慎態(tài)度?！艾F(xiàn)在談?wù)搫倮€為時尚早，但有一點是值得樂觀的，我們已找到如何進(jìn)行下一步的工作。”
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