東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：事件的起因是今年1月份時(shí)美國(guó)司法部決定起訴新英格蘭配制中心的14名員工，追究他們的刑事責(zé)任，這個(gè)事情再次把二年之前的NECC藥害事件拉回到人們的視野內(nèi)?，F(xiàn)在事件還沒(méi)有完全結(jié)束司法程序，最后的經(jīng)濟(jì)損失將是巨大的。盡管如此，造成64人死亡的慘劇，已經(jīng)足夠令美國(guó)制藥人反思。對(duì)于大洋彼岸的中國(guó)制藥人，要需要反思此事件中的教訓(xùn)。
在2015年1月，美國(guó)司法部決定起訴新英格蘭配制中心的14名員工，追究他們的刑事責(zé)任，罪名是二級(jí)謀殺罪和其他罪名，并希望把他們判刑入監(jiān)。這個(gè)事情的進(jìn)展，再次把二年之前的NECC藥害事件拉回到人們的視野內(nèi)。筆者查閱和核實(shí)了大量的相關(guān)報(bào)道、FDA的警告信內(nèi)容，IPQ技術(shù)刊物，匯總其中的教訓(xùn)和反思，以期給中國(guó)制藥人提供有價(jià)值的信息，并對(duì)藥品質(zhì)量給予足夠的重視。
事件起因和損失
在2012年9月，美國(guó)爆發(fā)了嚴(yán)重的腦膜炎疫情。據(jù)相關(guān)報(bào)道，最初死亡人數(shù)是36人，幾百人被感染。隨著疫情的發(fā)展，最后確定由于患者使用了被真菌感染的藥品，即甲潑尼龍醋酸酯(MPA)，20個(gè)州的751名患者受到嚴(yán)重傷害，其中9個(gè)州的64名患者死亡。
現(xiàn)在事件還沒(méi)有完全結(jié)束司法程序，最后的經(jīng)濟(jì)損失將是巨大的。盡管如此，造成64人死亡的慘劇，已經(jīng)足夠令美國(guó)制藥人反思。對(duì)于大洋彼岸的中國(guó)制藥人，要需要反思此事件中的教訓(xùn)。
美國(guó)FDA的調(diào)查
在真菌感染事件爆發(fā)后，F(xiàn)DA在2012年10月先后多次檢查新英格蘭配制中心(NEEC)。在FDA披露的483表中，揭示了大量生產(chǎn)和質(zhì)控中的缺陷和不足。筆者根據(jù)FDA 483表格，選擇關(guān)鍵內(nèi)容翻譯如下：
1-在FDA檢查過(guò)程中，根據(jù)NECC的銷(xiāo)售記錄，確認(rèn)一個(gè)裝有321只無(wú)菌藥品的箱子中的83只藥品被發(fā)現(xiàn)含有墨綠色的異物，另外的17只藥品被發(fā)現(xiàn)含有白色顆粒。NECC公司對(duì)0802012批次取樣測(cè)試顯示無(wú)菌項(xiàng)目合格，而FDA實(shí)驗(yàn)室對(duì)相同批次檢測(cè)結(jié)果顯示嚴(yán)重染菌，其中一只藥品被真菌污染。
2-盡管生產(chǎn)指令要求使用無(wú)菌物料來(lái)生產(chǎn)，但是NECC的管理人員承認(rèn)，使用了非無(wú)菌的原料藥和物料，以及注射用水(注釋?zhuān)焊鶕?jù)藥典規(guī)定，注射用水不是無(wú)菌的溶劑，而是含有微生物的溶劑)來(lái)生產(chǎn)無(wú)菌注射藥品。FDA檢查官檢查中確認(rèn)，生產(chǎn)所用物料都不是無(wú)菌的。FDA檢查官搜集了原料藥和額外的三批物料來(lái)分析檢驗(yàn)。NECC不能提供文件證據(jù)來(lái)證明他們使用了蒸汽滅菌柜來(lái)生產(chǎn)甲潑尼龍醋酸酯(MPA)注射劑。
3-調(diào)查發(fā)現(xiàn)：公司的無(wú)菌車(chē)間環(huán)境監(jiān)控項(xiàng)目顯示，在潔凈室1和潔凈室2中有細(xì)菌和霉菌污染;公司人員也承認(rèn)，在晚上08：00-次日05：30之間，凈化空調(diào)系統(tǒng)是關(guān)閉的。在車(chē)間出現(xiàn)污染情況下，NECC沒(méi)有采取措施去糾正偏差，也沒(méi)有文件證實(shí)采取了類(lèi)似工作。
4-環(huán)境監(jiān)控規(guī)程要求在生產(chǎn)結(jié)束后和清潔之前，進(jìn)行擦拭取樣。在2012年1月-9月進(jìn)行的監(jiān)控顯示，當(dāng)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，無(wú)糾正措施被采取以避免更大程度的污染。
5-下面列出的問(wèn)題是檢查中發(fā)現(xiàn)的，涉及區(qū)域用于制備、灌裝和儲(chǔ)存無(wú)菌藥品。
---在檢查中發(fā)現(xiàn)，處于ISO7級(jí)的潔凈室內(nèi)的滅菌柜，在設(shè)備內(nèi)表面有粘附的污物;而這個(gè)設(shè)備是用于對(duì)配制后藥品溶液滅菌的設(shè)備，也是最后一道滅菌工序。
---在檢查中發(fā)現(xiàn)，位于ISO7級(jí)潔凈室內(nèi)的滅菌柜的視鏡上面粘有黃綠色的污物。而這臺(tái)設(shè)備是用于生產(chǎn)中使用器具的滅菌的。
---檢查人員在滅菌后室(ISO7級(jí)潔凈室)的滅菌柜內(nèi)部發(fā)現(xiàn)污物，而且在設(shè)備底部有一個(gè)盤(pán)子，收集了很多脫落的污物。
---這個(gè)公司附近是一個(gè)廢物回收處理廠(chǎng)，處理塑料和廢床墊，這個(gè)回收工廠(chǎng)產(chǎn)生大量的粒子污染物，而NECC的HVAC系統(tǒng)距離這個(gè)工廠(chǎng)只有100英尺。
---檢查中發(fā)現(xiàn)，在ISO7級(jí)的潔凈室中設(shè)置了滅菌柜，而附近的回風(fēng)口百葉窗上面覆蓋了很多黑色粒子和絲狀物。
---檢查中發(fā)現(xiàn)，在ISO6級(jí)潔凈室內(nèi)，稱(chēng)量單元附近發(fā)現(xiàn)很多黃綠色殘留，而公司用這些稱(chēng)量單元稱(chēng)原料藥和輔料。
---檢查中發(fā)現(xiàn)，在稱(chēng)量單元內(nèi)部天棚有很多黃綠色殘留，而正好處于過(guò)濾器上部。這個(gè)稱(chēng)量單元用于稱(chēng)量原料藥和輔料。
---在位于ISO8級(jí)潔凈室內(nèi)部的滅菌柜內(nèi)表面，也發(fā)現(xiàn)了很多污物。
美國(guó)司法部門(mén)的反應(yīng)
NECC藥害事件發(fā)生后，震驚了美國(guó)。在素有全球監(jiān)管最嚴(yán)格的醫(yī)藥市場(chǎng)，還出現(xiàn)如此荒唐和不可思議的事件，執(zhí)法部門(mén)倍感壓力和責(zé)任巨大。美國(guó)司法部經(jīng)過(guò)調(diào)查，準(zhǔn)備對(duì)如下人員進(jìn)行起訴：NECC的老板和總經(jīng)理2人、NECC的運(yùn)營(yíng)總監(jiān)、全國(guó)銷(xiāo)售經(jīng)理、6名藥劑師、1名未注冊(cè)的藥房技術(shù)人員、NECC的另外2名所有人和另外一人，共14人。
美國(guó)司法部指控這些人員所犯罪行包括詐騙，郵件詐騙，違反FDCA法案、二級(jí)謀殺罪等。
教訓(xùn)和反思
第一. 監(jiān)管制度的反思
據(jù)行業(yè)內(nèi)部專(zhuān)家文章介紹，美國(guó)FDA不負(fù)責(zé)藥房(社會(huì)藥房和醫(yī)院藥房)的監(jiān)管，各州的藥房日常監(jiān)管由各州藥房委員會(huì)承擔(dān)。而各州的藥房委員會(huì)不管是組織機(jī)構(gòu)的完善性，還是技術(shù)人員力量都很弱，因此留下了監(jiān)管盲區(qū)和空白地帶。
第二.GMP法規(guī)體系的缺陷
美國(guó)司法部指控NECC違反了美國(guó)GMP(《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》)，但是美國(guó)cGMP是屬于聯(lián)邦法規(guī)(CFR)的一部分，美國(guó)cGMP的法規(guī)條款是非常原則和概括的，不便于制藥公司執(zhí)行。FDA在2004年頒布的《Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice 》，要求生產(chǎn)無(wú)菌藥品的企業(yè)主要參考這份指南來(lái)管理藥品生產(chǎn);而這份指南是為制藥公司起草的。因此說(shuō)，為了讓藥房配制中心更好的管理無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，專(zhuān)門(mén)為藥房配制中心起草一份無(wú)菌GMP指南是迫切需要的。
第三.FDA日常監(jiān)管力度不夠
美國(guó)FDA本來(lái)具有龐大的執(zhí)法檢查隊(duì)伍，但是由于這只隊(duì)伍既要負(fù)責(zé)國(guó)外制藥企業(yè)(例如中國(guó)和印度的制藥公司)的監(jiān)督和檢查，也要負(fù)責(zé)國(guó)內(nèi)制藥公司的監(jiān)督和檢查，對(duì)藥房的檢查力度就明顯偏弱了。在2015年，F(xiàn)DA已經(jīng)發(fā)出通知，要對(duì)印度制藥企業(yè)增加飛行檢查力度;事實(shí)上，中國(guó)制藥企業(yè)，也應(yīng)該做好準(zhǔn)備，以應(yīng)對(duì)美國(guó)FDA的不通知的飛行檢查。
第四.學(xué)習(xí)中國(guó)做法，取消藥房生產(chǎn)無(wú)菌藥品的資格
在1998年中國(guó)藥品監(jiān)管體系改革之前，大部分醫(yī)院藥房也生產(chǎn)各類(lèi)注射劑。在那個(gè)年代，藥品管理也是很不能令人滿(mǎn)意的。隨著藥品監(jiān)管制度和體系的不管變革，CFDA已經(jīng)對(duì)醫(yī)院藥房生產(chǎn)無(wú)菌藥品問(wèn)題，進(jìn)行了嚴(yán)格管制。只有臨床必須的、不適合大工業(yè)生產(chǎn)的少量注射劑品種，醫(yī)院藥房才能生產(chǎn);同時(shí)，把無(wú)菌藥品生產(chǎn)交給更專(zhuān)業(yè)的制藥公司來(lái)進(jìn)行，也是避免嚴(yán)重藥害事件的一個(gè)不錯(cuò)之舉。
作者：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢(shì)分析和并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
