與臨床廣泛應用、改善生存的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）依那普利（enalapril）相比，LCZ-696 不僅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一，還降低了癥狀惡化、額外治療和急診治療等發(fā)生率。LCZ-696 一旦獲批，就可能成為抗心衰治療的首選藥物，一些分析師預測其金額將高達 100 億美元。

心力衰竭和 LCZ-696 開發(fā)

心力衰竭是一種令人衰弱的致命性疾病，它使心臟不能泵出足夠的血液供應全身，由此引發(fā)呼吸困難、疲勞等一系列癥狀，顯著影響患者的生活質(zhì)量。僅在美國，就有超過 500 萬患者，預計到 2030 年，發(fā)病率增長 50%，發(fā)病人數(shù)超過 800 萬人。

腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem， RAAS）是射血分數(shù)降低心衰 (HFrEF）患者的有效治療靶點，該類患者心肌不能有效收縮。盡管使用 RASS 阻斷劑，如 ACEI、ARB 和β阻滯劑能夠改善生存，但是仍有 50% 的患者在確診后 5 年內(nèi)死亡。對于射血分數(shù)保留心衰(HFpEF) 患者來說，目前還沒有降低發(fā)病率和死亡率的治療方法。

因此，新的心衰治療方法能夠滿足臨床未滿足的需求。全球每年因為心衰損失的費用超過 1000 億美元，其中 60-70% 都用于住院治療。

RAAS 阻斷是治療心衰的一種方法，增強利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPs）是另一種良策，二者均為心衰的治療策略。LCZ-696 是第一個血管緊張素受體 - 腦啡肽酶雙重抑制劑。腦啡肽酶抑制劑 sacubitril 阻斷利尿鈉肽的降解從使心衰患者的心血管和腎功能受益，同時纈沙坦（valsartan）靶向血管緊張素受體。

LCZ-696 對生存率和其他的影響

2014 年 11 月，LCZ-696 最新Ш期研究——PARADI ARADI GM-HF 研究公布。該研究納入 8000 多例 HFrEF 患者，對比了 LCZ-696 和 ACEI 依那普利兩個治療方案。研究于 2014 年 3 月初停止，結(jié)果顯示，針對院外治療患者，LCZ-696 組比依那普利組生存期更長。2014 年 8 月，該研究的最新數(shù)據(jù)顯示，LCZ-696 表現(xiàn)出令人振奮的結(jié)果。

與依那普利相比，LCZ-696 使猝死率降低了 20%，心衰住院風險降低了 21%，全因死亡率降低了 16%。同時，還使重癥監(jiān)護治療的需求降低了 16%，使因急癥惡化而必須急診治療的需求降低了 30%。

當入院治療時，LCZ-696 組和依那普利組患者住院時間一樣，但是 LCZ-696 組需要重癥監(jiān)護的時間縮短了 18%，同時需要靜脈注射藥物幫助其心臟泵血的需求減少了 31%。

根據(jù)疾病的嚴重程度和恢復程度，醫(yī)生和患者對 LCZ-696 的評價都比依那普利好；同時，與依那普利相比，LCZ-696 能夠使與心臟負荷和心臟損傷相關的心臟生物標志物水平始終較低。以上結(jié)果表明，LCZ-696 有望改善 HFrEF 患者的疾病進程。

LCZ-696 接下來的計劃

諾華公司計劃將于 2014 年底和 2015 年初分別向美國和歐盟提交注冊申請，并期望在 2015 年底獲得 FDA 的決策。根據(jù) Thomson Reuters for Competitive Intelligence，分析師預測 LCZ-696 可能在 2015 年獲批上市，同年銷售金額預計為 1.10 億美元，2019 年有望達到 34.29 億美元。

但是，以上預測還只是基于 PARADIGM-HF 研究中 HFrEF 適應癥的預測，諾華已于近期開始啟動 PARAGON –HF 中 HFpEF 適應癥的研究。HFpEF 適應癥預計將于 2018 年初提交，因為該患者人群尚無有效治療方法，所以如果試驗數(shù)據(jù)樂觀，預測銷售金額仍會增加。此外，諾華公司正在亞洲開發(fā)高血壓適應癥，并計劃于 2014 年在日本申請。

LCZ-696 面臨的挑戰(zhàn)

LCZ-696 是否能夠臨床廣泛應用？價格是決定因素之一，因為它要取代已有的、價格便宜的仿制藥。在 PARADIGM-HF 研究中，對照藥物是依那普利，該藥的月治療費用僅為 4 美元。相比之下，LCZ-696 預期日治療費用為 7-8 美元，月治療費用將大于 200 美元。

隨著醫(yī)?？刭M的壓力逐漸加大，支付方可能會拒絕為 LCZ-696 買單。但另一方面，LCZ-696 有機會顯著降低經(jīng)治患者的治療費用，通過更少的住院治療、急診救助以及重癥監(jiān)護治療。

心血管市場也有新藥正在進展，比如 PCSK 9 抑制劑 evolocumab 和 alirocumab，它們在降低“壞的”LDL-c 方面喜人的療效使之被譽為降膽固醇藥物的重磅炸彈。盡管 PCSK 9 抑制劑的適應癥并不是治療心衰，但它們的靶標是心衰的內(nèi)在原因——導致冠狀動脈疾病的膽固醇沉積。因此，它們與 LCZ-696 存在競爭關系。

還需要考慮的一個問題是安全性?；谕瑫r抑制腦啡肽酶和 ACE 雙重作用機制，百時美施貴寶曾開發(fā)過 omapatrilat。盡管 omapatrilat 被證實能夠改善發(fā)病率和死亡率，但是它因嚴重增加血管性水腫的風險而導致退市。

截至目前，LCZ-696 的耐受性良好，與依那普利相比，未增加嚴重血管性水腫。LCZ-696 組出現(xiàn)較頻繁的低血壓發(fā)作，但未導致比依那普利組更多的停藥。

小結(jié)

HF（心衰）包括 HFrEF 和 HFpEF，是一個巨大的、臨床治療需求未滿足的治療領域，LCZ-696 將是一個值得關注的新藥。正如諾華制藥相關負責人 David Epstein 所說，對于心衰患者，該藥能夠“降低或延緩心臟功能的下降，有望改變患者的疾病進展”。

LCZ-696 在最重要的心血管數(shù)據(jù)——心血管死亡率方面有不俗表現(xiàn)；同時，與標準治療相比，它不僅使死亡率降低五分之一，還在其他方面有顯著改善，比如住院治療。盡管未來價格仍有爭議，但它仍有可能對衛(wèi)生服務系統(tǒng)產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟影響。隨著這個可能成為數(shù)十億美元重磅炸彈藥物 HFrEF 適應癥的預期申請，HFpEF 適應癥的申請也即將進行。

David Epstein 指出，諾華正在期盼“這個公司有史以來最振奮人心的新藥上市”。雖然還有待監(jiān)管機構(gòu)和保險公司的建議，但是 LCZ-696 看起來的確前景樂觀。