東方醫(yī)藥網導讀：那些罕見的、不受人關注的疾病，常會被我們形象地稱為孤兒病，而治療罕見疾病和疾病狀態(tài)的藥物，則稱為孤兒藥。

與孤兒病一樣，孤兒藥也是一個常被人忽視的問題，在其發(fā)展的道路上面臨重重困境。

藥物研發(fā)：高風險，期待高回報

研發(fā)新藥是一個既費時又費力的過程。從篩選有潛力的化合物、實驗室研究藥效、評價毒性、研制制劑，到臨床試驗驗證有效性和安全性，這個過程一般需要十幾年才能完成。而藥物的專利一般是合成得到這種物質的時候申請的，等到真正獲批上市的時候，20 年的專利期已經過去大半，在市場上賣不了幾年就會被仿制藥搶了生意。

而且，研發(fā)新藥的失敗率極高，研發(fā)過程每向前進行一步，都會有大批不符合要求的備選化合物被淘汰，如果最終能剩下一兩個進入市場，那已經算是十分幸運。而且，隨著現在對藥品安全的要求日益嚴格，上市后的藥物仍面臨著諸多考驗。藥物一旦被發(fā)現存在安全問題，監(jiān)管部門立刻會對它予以處分，輕則黑框警告，重則逐出市場，搞不好十幾年的努力和錢財都付之東流。

藥物研發(fā)如此高風險，追求利益的企業(yè)自然希望為數不多的成功個例都能成為搖錢樹，這樣才能多獲得一些回報。因此，企業(yè)最熱衷的研發(fā)方向永遠都是常見慢性病。常見，就意味著消費群體大；慢性，就意味著每一個用藥人都能消費掉很多藥物。這樣一來，銷售額自然滾滾而來。

縱觀各國藥物的處方量排行榜，高居榜首的總是一些治療心血管病、糖尿病、哮喘之類常見慢性病的藥物。而相比之下，治療罕見病的藥物受眾實在太小，即使研發(fā)順利也未見得能從市場收回本錢，更談不上盈利。而為了收回高昂的研發(fā)成本，這樣的藥物價格勢必會比一般藥物高出很多，使患者難以負擔。因此，這些藥物就成為了被市場拋棄的孤兒。

企業(yè)追求利益本無可厚非，但即使是極少數人的生命健康需求也不應該被忽視。這時候，就輪到政府出馬了。為了鼓勵孤兒藥的研發(fā)，各國政府紛紛對制藥企業(yè)開出各色優(yōu)惠政策，包括減免申請費用、資助研發(fā)經費、上市后研發(fā)公司獨占市場若干年（美國為 7 年，歐盟為 10 年）以及通過綠色通道直接進入醫(yī)療保險支付名單（這樣患者就不必自己為昂貴的藥費買單）等等。

與此同時，考慮到孤兒藥的特殊性，各國政府對其前期研究的要求也有所放寬。孤兒藥針對的患者人群很小，在進行臨床試驗的時候很難招募到足夠的病人，因此政府允許企業(yè)只進行小規(guī)模的試驗，然后利用一些統(tǒng)計學方法（例如貝葉斯模型）預測藥物在人群中的效果。

這些優(yōu)惠政策頗為奏效，以美國為例，在 1983 年美國孤兒藥法案通過之前的 10 年當中，市場上只有 10 種稱得上孤兒藥的藥物銷售；而在法案通過之后到目前為止，美國 FDA 共指定了 2364 個孤兒藥地位，其中獲批準上市銷售的有 369 種，這無疑使罕見病“無藥可醫(yī)”的困境得到了不少改善。當然，這樣的法案并不是盡善盡美，仍有很多問題需要解決。

遺憾的是，中國目前仍沒有類似的孤兒藥法案，中國的孤兒藥和整個藥物研發(fā)領域也依然非常薄弱。這一方面是源自資金投入的不足，另一方面則是由于研發(fā)模式的缺陷。

孤兒藥？暢銷藥？轉變只在一瞬間

通常，研發(fā)孤兒藥是項難以獲利的公益事業(yè)，不過這個過程中也可能誕生暢銷藥物。

肉毒桿菌毒素就是一個暢銷孤兒藥的例子。它是由肉毒梭菌產生的一種毒素，能阻止神經把沖動信號傳遞給肌肉，造成肌肉松弛麻痹。最初，將它研發(fā)成藥物是為了治療罕見的頸部和眼部肌肉痙攣。不過在那以后，人們意外地發(fā)現了它消除皺紋的功效。

從此，肉毒毒素完成了從孤兒藥到暢銷藥品的華麗蛻變，也使研發(fā)它的愛力根（ALLERGAN）公司獲得了一筆數量可觀的意外之財。現在，肉毒毒素更是添加了慢性偏頭痛、原發(fā)性腋窩多汗癥等一系列適應癥，愈發(fā)成為一種廣受歡迎的藥物。

在肉毒毒素開始被廣泛使用之后，曾經有過是否應當取消其享受孤兒藥優(yōu)惠政策資格的爭論。不過最終肉毒毒素的孤兒藥身份還是得以保留，因為它畢竟為治療罕見病做出了貢獻。

除此之外，也有從一般藥物中得到孤兒藥的例子。沙利度胺是目前比較有名，使用也相對廣泛的一種孤兒藥，不過它遠揚在外的并不是什么好名聲。這種藥物就是當年為人們留下慘痛記憶的“反應?！笔录闹鹘?，因為致畸作用而一度被逐出藥物市場。不過，在那之后不久，科學家們發(fā)現沙利度胺具有調節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，對多種罕見的自身免疫疾病和麻風病造成的自身免疫癥狀都有不錯的療效。

考慮到沙利度胺除致畸性以外，安全性尚可接受，而且確實可以治療一些難治的罕見疾病，美國 FDA 于 1998 年又批準它重新上市。現在，沙利度胺被用于治療多發(fā)性骨髓瘤、麻風結節(jié)性紅斑等疾病。只不過，在使用這種藥物時需要嚴格避免懷孕，以防“反應?！笔录膽K劇重演。

注釋：

1．黑框警告：FDA 的一種藥品安全管理措施，如果藥品在某面存在安全風險，但不至于撤市，就強制要求制藥企業(yè)在藥品說明書的最上方印上警示信息，并加上黑色方框。

2．貝葉斯模型：一種可以對數據進行分析并作出預測的統(tǒng)計學方法，由英國數學家貝葉斯創(chuàng)建。

3．“反應停”事件：一次嚴重的藥品安全事件，發(fā)生于上世紀 60 年代。當時“反應停”沙利度胺是一種緩解妊娠反應的藥物，在研發(fā)階段未發(fā)現致畸性，但在上市后造成大量畸形兒出生。由此反映出當時采取的評價致畸性方法存在重大缺陷。