東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：今年的美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（American Society of Hematology，ASH）上，癌癥免疫療法可謂是備受矚目，其中 CAR-T 療法和 PD-1 抑制劑紛紛展現(xiàn)出了它們?cè)诎┌Y治療上的無(wú)限潛能。筆者在《ASH 年會(huì)聚焦：飛速前行的“癌癥免疫療法”》中對(duì) CAR-T 療法的境況進(jìn)行了介紹。那么，PD-1 抑制劑市場(chǎng)又是怎么樣的格局呢？

    PD-1/PD-L1 免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過(guò)阻斷 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力, 有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。目前該領(lǐng)域的佼佼者默沙東、百時(shí)美施貴寶（BMS）的競(jìng)爭(zhēng)可謂是越演越烈！

    默沙東 Keytruda（pembrolizumab）是美國(guó)上市的首個(gè) PD-1 抑制劑

    今年 9 月，美國(guó) FDA 通過(guò)加速批準(zhǔn)程序批準(zhǔn) Keytruda (pembrolizumab) 用于治療不再對(duì)其它藥物響應(yīng)的晚期或無(wú)法切除的黑色素瘤患者。FDA 對(duì) Keytruda 的批準(zhǔn)是按加速批準(zhǔn)計(jì)劃進(jìn)行的。這一計(jì)劃可以讓患者更早地獲取有前景的新藥，同時(shí)制藥公司要進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，因?yàn)樵谏嫫诨蚣膊∠嚓P(guān)癥狀方面的改善尚未確定。

    Keytruda 是自 2011 年以來(lái)獲得批準(zhǔn)的第六款黑色素瘤治療藥物。目前，默沙東正在 30 多種不同類型的癌癥中調(diào)查 Keytruda 的潛力，包括各類血液癌癥、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部癌癥。

    百時(shí)美施貴寶 PD-1 抑制劑 Nivolumab 獲 FDA 批準(zhǔn)

    就在昨天，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶（BMS）PD-1 抑制劑 Nivolumab（商品名 Opdivo）作為末線藥物治療黑色素瘤。這比原計(jì)劃的 PDUFA 時(shí)間（2015 年 3 月） 提前三個(gè)多月，顯示 FDA 對(duì)真正創(chuàng)新藥物的友好態(tài)度。

    這是 2011 年以來(lái)批準(zhǔn)的第七個(gè)黑色素瘤藥物，而 2011 年以前轉(zhuǎn)移黑色素瘤幾乎沒(méi)有治療辦法。這也是繼默沙東（Merck & Co）Keytruda 之后第二個(gè)在美國(guó)上市的 PD-1 抑制劑。

    早在今年七月， Opdivo 就獲日本批準(zhǔn)，成為全球批準(zhǔn)的首個(gè) PD-1 抑制劑，用于治療不能手術(shù)切除黑色素瘤患者。此次獲得 FDA 的認(rèn)可真正加劇了 BMS 與默沙東之間 PD-1 抑制劑市場(chǎng)的戰(zhàn)爭(zhēng)。

    據(jù)《華爾街日?qǐng)?bào)》報(bào)道，默沙東 Keytruda 的定價(jià)為每年 15 萬(wàn)美元，而 BMS 的 Opdivo 在日本的價(jià)格為每年 14.3 萬(wàn)美元。平均到每個(gè)月的話，兩者的藥價(jià)持平。

    PD-1 抑制劑的另一個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)：肺癌

    PD-1 抑制劑是抗癌藥的突破性機(jī)理，已經(jīng)在黑色素瘤、腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌等多個(gè)適應(yīng)癥顯示療效。然而，業(yè)界認(rèn)為，黑色素瘤適應(yīng)癥的市場(chǎng)潛力有限，PD-1/PD-L1 免疫療法的前景仍依賴于其它腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

    10 月，F(xiàn)DA 授予 Keytruda 突破性藥物（BTD）認(rèn)定，用于經(jīng)含鉑化療方案治療后病情惡化的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排陰性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。而突破性療法（BTD）認(rèn)定，可以幫助縮短 Keytruda 肺癌適應(yīng)癥申請(qǐng)的審查時(shí)間表，尤其是 FDA 已明確表示，計(jì)劃盡可能快地審批通過(guò)。

    同樣在 10 月，百時(shí)美公布了 Opdivo 一項(xiàng)肺癌 II 期單組開放標(biāo)簽研究（CheckMate-063）的積極數(shù)據(jù)，該研究涉及 117 例既往接受過(guò)至少 2 種系統(tǒng)性治療（有 65% 患者接受過(guò) 3 種或更多先前治療）但病情惡化的晚期鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

    截至目前，隨訪時(shí)間最少 11 個(gè)月，由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）采用 RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)估計(jì)的客觀緩解率（ORR）為 15%（95% CI = 8.7, 22.2），中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未獲得；估計(jì)的一年生存率為 41%（95% CI = 31.6, 49.7），中位總生存期（mOS）為 8.2 個(gè)月（95% CI = 6.05, 10.91）。

    該項(xiàng)研究的強(qiáng)勁數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超歷史水平，令業(yè)界歡呼不已。從歷史數(shù)據(jù)來(lái)看，三線鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者客觀緩解率（ORR）僅有個(gè)位數(shù)，一年存活率僅為 5.5%-18%，而該項(xiàng)研究中 ORR 卻達(dá)到了 15%，一年存活率甚至高達(dá) 41%。此外，百時(shí)美預(yù)計(jì)，中位總生存期（mOS）8.2 個(gè)月可能是該群體歷史數(shù)據(jù)的 2 倍。目前該患者群體在臨床上尚無(wú)有效的治療方案。數(shù)據(jù)公布后，百時(shí)美股價(jià)飆升逾 8%。

    Opdivo 和 Keytruda 都在肺癌顯示非常顯著的療效，Opdivo 已經(jīng)在三期臨床顯示生存優(yōu)勢(shì)，明年可望批準(zhǔn)上市。今后 5 年這兩個(gè)產(chǎn)品都可以成為該領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品。

    這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中的插曲：BMS 狀告默沙東

    9 月 4 日，當(dāng)默沙東還沉浸在 Keytruda（pembrolizumab）獲 FDA 批準(zhǔn)的喜悅中，百時(shí)美施貴寶一紙?jiān)V狀將其告上聯(lián)邦法庭：這位競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手及其日本合作伙伴 Ono 制藥稱，默沙東侵犯了雙方合作在日本上市的 PD-1 抑制劑 Opdivo 的專利。

    PD-1 抑制劑的美國(guó)專利由 Ono 制藥獲得，并在 5 月 20 日許可給美國(guó) BMS 公司，授權(quán)范圍涵蓋該藥物在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。據(jù)此，BMS 在起訴書中要求默沙東支付該產(chǎn)品的版稅，同時(shí)要求法院判決該產(chǎn)品專利侵權(quán)。

    對(duì)此，默沙東承認(rèn) Ono 制藥確實(shí)享有該產(chǎn)品的方法專利（method patent），但同時(shí)表示，該專利是無(wú)效的。