哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授、馬薩諸塞州綜合醫(yī)院癌癥中心 Lecia 博士（本次組合研究的首席研究員）稱，“我們發(fā)現(xiàn) EGFR 突變的 NSCLC 患者在接受 Rociletinib 單藥治療后有明顯作用，我們研究的下一步重點(diǎn)是檢測(cè) Rociletinib 結(jié)合其他靶向療法也許能影響其對(duì) EGFR 抑制劑的獲得性耐藥性?！?/div>
克洛維斯腫瘤的總裁兼首席執(zhí)行官 Patrick 表示，“我們持續(xù)看到 Rociletinib 單藥治療在擇定的劑量下表現(xiàn)出引人注目的活性，我們期待結(jié)合療法對(duì) T790M 陽(yáng)性和 T790M 陰性患者的試驗(yàn)結(jié)果。我們相信，鑒于 Rociletinib 的耐受性、而且沒(méi)有皮膚毒性，Rociletinib 可能是與 Trametinib 及其他靶向治療藥物聯(lián)合治療的不錯(cuò)選擇。我們計(jì)劃在接下來(lái)的幾個(gè)月內(nèi)宣布其余結(jié)合治療的研究結(jié)果?！?/div>
所有 EGFR 變異的 NSCLC 患者最終對(duì) EGFR TKI 治療會(huì)產(chǎn)生耐受性，T790M 是最主要的抗突變體，在接受第一代和第二代 EGFR 抑制劑患者中的發(fā)生率有 60%。Rociletinib 靶向 EGFR 的活性突變位點(diǎn)（L858R 和 Del19）及 T790M 突變體，并且在 EGFR 突變 NSCLC 患者的 1/2 期中表現(xiàn)出明顯的臨床活性及耐受性。
EGFR 突變 NSCLC 疾病的另一個(gè)獲得性耐受機(jī)制是通過(guò)絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路的激活。Trametinib 是一種絲裂原活化的蛋白激酶的口服活性抑制劑，在下游 MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)通路中扮演重要角色，從而抑制生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)通路及細(xì)胞增殖。Trametinib 是 FDA 批準(zhǔn)的單藥化物，通過(guò)一項(xiàng) FDA 批準(zhǔn)的測(cè)試可用于不可切除或存在 BRAF V600F 或 V600F 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。
在 T790M+ EGFR 突變的 NSCLC 臨床前模型中，T790M 抑制劑獲得性耐受發(fā)生于激活 MAPK 通路中，Rociletinib 和 Trametinib 結(jié)合療法可以恢復(fù)抑制 MAPK 通路，導(dǎo)致抗腫瘤活性的增強(qiáng)。
此臨床實(shí)驗(yàn)的目的是：測(cè)試兩種針對(duì)不同細(xì)胞生長(zhǎng)通路的 EGRF 突變 NSCLC 口服藥物的結(jié)合療法，將能引發(fā)更好的臨床效果。Rociletinib 是結(jié)合治療的核心藥物，且其將是首先評(píng)估安全性，然后再研究功效。廣泛的腫瘤采樣加上通路抑制的藥效評(píng)估，確保了每個(gè)病人詳細(xì)的腫瘤分子特征。臨床數(shù)據(jù)及分子腫瘤數(shù)據(jù)的結(jié)合、包括所有藥物，將有利于理解觀察到的臨床結(jié)果。
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