東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）當屬上個世紀開發(fā)最成功的腫瘤藥物，這一創(chuàng)新藥物開啟了替尼類藥物的開發(fā)熱潮，如今人人皆知的易瑞沙，特羅凱，治療腎癌的蘇坦等。所謂靶向藥物時代，也是由格列衛(wèi)開啟的。

  就算對制藥業(yè)多加批判并撰寫了《制藥業(yè)的真相》的作者瑪西亞·安吉爾也曾經(jīng)稱贊格列衛(wèi)是完全不需要推廣的創(chuàng)新藥。

  曾經(jīng)主導(dǎo)格列衛(wèi)上市的諾華前 CEO 大衛(wèi)·魏思樂撰寫過一本書來記述這一革命性藥物上市的過程，也許你沒有時間去《神奇的抗癌藥丸》，讀完這篇文章便可以知道，如果沒有魏思樂和科學(xué)家的堅持，這一抗癌新藥差點胎死腹中。

  人類認識腫瘤已經(jīng)有 3000 年的歷史，但是直到在 20 世紀上半葉，人類對于腫瘤生長的機理才逐漸清楚。依據(jù)這一認知，各種傳統(tǒng)的腫瘤治療藥物相繼開發(fā)出來。

  這些藥物可能干擾 DNA 合成、抑制 RNA 合成、阻止蛋白合成，或干擾細胞有絲分裂過程。但是，絕大多數(shù)傳統(tǒng)化療藥物都有一個共同弊病，就是普遍具有較強的副反應(yīng)。

  進入上世紀八十年代，全球研究機構(gòu)都開始逐漸轉(zhuǎn)向研究療效更好同時副反應(yīng)更低的藥物。在化療藥物難以破解副反應(yīng)困局時，一些科學(xué)家的觸角伸向了靶向藥物。

  1960 年，賓夕法尼亞大學(xué)教授彼得·諾維爾和 Fox Chase 癌癥中心的大衛(wèi)·亨格福德首次發(fā)現(xiàn)一種有部分缺失的 22 號染色體，由于它在美國費城發(fā)現(xiàn)，又命名為費城染色體，95% 的慢性粒細胞性白血病患者被檢測有此染色體。這是有史以來科學(xué)家們第一次發(fā)現(xiàn)染色體 異常與癌癥之間存在關(guān)聯(lián)。

  第二個重大突破發(fā)生在 13 年之后，芝加哥大學(xué)的珍妮特·羅利發(fā)現(xiàn)，原來第 22 號染色體上缺失的部分被轉(zhuǎn)移到了 9 號染色體上，并將這種現(xiàn)象被稱為“易位”，從而確認了費城染色體的形成機制。

  不過，直到 20 世紀 80 年代，來自加利福尼亞技術(shù)研究所的戴維·巴爾的摩和他的博士后歐文·懷特才發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致慢性粒細胞白血病的主要原因。原來費城染色體能產(chǎn)生一種酶，一種能夠增強酪氨酸激酶活性的融合蛋白（BCR-ABL），通過改變正常細胞的遺傳指令，在細胞異常生長和分裂中起著核心作用。該酶通過多種途徑傳導(dǎo)信號，收到信號的細胞開始失控的分裂，引發(fā)細胞增生，從而導(dǎo)致白血病。

這個突破性的發(fā)現(xiàn)給醫(yī)學(xué)研究人員打開了一扇前景充滿光明的窗口：只要阻斷 Bcr-Abl 酶，停止錯誤的信號傳導(dǎo)就會減緩白細胞的增生。慢性骨髓性白血病是為數(shù)不多的直接和單一腫瘤基因相關(guān)的癌癥之一，而大多數(shù)癌癥是和兩個或甚至更多的腫瘤基因相關(guān)。

  在 1990 年初，來自于瑞士汽巴 - 嘉基公司（已經(jīng)與 Sandoz 公司合并成為今天的諾華制藥公司）的研究者馬特發(fā)現(xiàn)了一個有潛力的分子，然而結(jié)果是，這個分子對于 Bcr-Abl 只有較弱的活性且沒有選擇性。

  當時他們所面臨的問題是，該小組研發(fā)中的所有化合物，在抑制酪氯酸激酶時雖有作用，但成效不彰。有的化合物作用不夠，有的不具選擇性；但更重要的是缺乏藥理學(xué)家所謂的“適藥性”（drug—likeness）。符合適藥性的藥品，其特性如下：適合口服，不具毒性，在人體不會產(chǎn)生化學(xué)轉(zhuǎn)換，在胃里狀態(tài)穩(wěn)定。

  為了完成提高這個分子活性的任務(wù)，該公司隨后委派更多的科學(xué)家，例如藥物化學(xué)工作者齊默爾曼，他們試圖對這個分子進行修改來改變 它對 Bcr-Abl 的活性。經(jīng)歷了 2 年的艱苦試驗，一個高效且有高選擇性的分子 STI571 誕生了，這個分子能在不傷害健康細胞的情況下殺死慢性骨髓性白血病細胞。

  1996 年，正當汽巴 - 嘉基公司的科學(xué)家們開始考慮往臨床試驗方向推進之時。突然傳來公司將與以瑞士巴塞爾為總部的 Sandoz 公司合并，組建新諾華公司的消息。

  合并的過程導(dǎo)致研發(fā)進程出現(xiàn)一些停頓。在研究重新啟動后，諾華研究人員遭到重大打擊，他們在狗和白鼠身上觀察到了嚴重的肝臟毒性。

  這樣現(xiàn)象讓人沮喪，替尼家族的第一個藥物很有可能就要夭折與此。因為新成立的諾華公司，當時是位居世界第二的制藥公司，擁有龐大的新藥物研發(fā)候選對象。

  絕大多數(shù)人認為既然有這么多選擇，應(yīng)該放棄在這個存在巨大毒副反應(yīng)風險的藥物，轉(zhuǎn)向其它潛在風險更小的藥物。

  諾華的一位科學(xué)家提異議，認為狗和人的差別很大，應(yīng)該利用和人類更接近的動物進行測試。關(guān)鍵時刻諾華 CEO 大衛(wèi)·魏思樂表示支持科學(xué)家的提議。隨后便以猴子進行測試，結(jié)果大大鼓舞人心，試驗顯示該分子在一定的劑量下沒有產(chǎn)生明顯的肝臟毒性。項目終于進入到人體臨床試驗階段。一期臨床試驗結(jié)果顯示：每天服用一次可以幾乎殺死全部慢性骨髓性白血病細胞而無傷于健康細胞，這個效果太神奇了。

  諾華上下大受鼓舞。當然，藥物臨床研究僅僅憑借有限的病人數(shù)是不能獲得要爭當局的批準的，必須在更大的病人規(guī)模上開展二、三期臨床研究，以明確藥物的確切療效和副反應(yīng)，以及給藥方式和最合適的藥物劑量。

  藥物研發(fā)史上，一期滿意而后發(fā)現(xiàn)嚴重毒副反應(yīng)的例子比比皆是。對于當時的絕大多數(shù)制藥公司的 CEO 們，如果面對 STI571 一期結(jié)果，最合乎常理的決策是繼續(xù)二期臨床，等結(jié)果出來再決定是否要投資建設(shè)藥品生產(chǎn)線，因為一條藥品生產(chǎn)線通常需要幾億美金的投入。

這時，CEO 魏思樂展現(xiàn)卓越的領(lǐng)導(dǎo)才能和果斷的決策能力，他下令立即全力建設(shè)藥品生產(chǎn)線，保證兩年內(nèi)投產(chǎn)?！坝袝r候，你等不起，那些層層審批的官僚過程太慢太花時間了”，魏思樂先生說。

  二期臨床緊鑼密鼓地展開。從 1999 年到 2001 年，兩年的翹首等待。終于，二期臨床結(jié)束，結(jié)果顯示該藥物對慢性骨髓性白血病的早期、加重和晚期三個階段都有顯著療效，其中早期療效幾近 100%。這是腫瘤藥物研究史上的革命性成果。

  2001 年 3 月，諾華公司以二期臨床結(jié)果向美國 FDA 遞交了新藥申請。FDA 也破記錄短時間給予批準，2001 年 5 月 10 日簽發(fā)上市批準。諾華公司的 STI571 通用名是伊馬替尼，商品名命名為格列衛(wèi)。80 年代以來腫瘤醫(yī)生夢寐以求的高效低毒或無毒的神奇藥物終于由諾華公司發(fā)明了。

  格列衛(wèi)之所以神奇，在于它專一抑制腫瘤細胞生長必不可少的信號傳導(dǎo)點通路酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤生長。格列衛(wèi)的問世大大鼓舞了其它制藥公司，同樣機理的酪氨酸激酶抑制劑藥物相繼被開發(fā)出來，如今，小分子靶向藥物的研發(fā)成為最火熱的領(lǐng)域。