今天再生元宣布其 VEGF 融合蛋白藥物 Eylea(通用名 aflibercept) 在一個 52 周的臨床實驗中顯示比基因泰克的競爭藥物顯示更優(yōu)療效、更好安全性、以及略優(yōu)使用方便性。這個實驗是由美國國立衛(wèi)生研究院所資助，比較 Eylea 和 Avastin、Lucentis 在糖尿病性黃斑水腫病人的療效。Eylea 不僅比其它兩個藥物更顯著改善患者視力，并比它們平均減少一次注射，副作用也略輕微。

   俗話說眼睛是心靈的窗戶，喪失視力是最殘酷的致殘方式之一，但據(jù)估計全球有 6000 萬人失明，其中糖尿病性黃斑水腫是重要誘因之一。隨著糖尿病的大規(guī)模流行，這個嚴重的副作用會影響更多人的生活和工作。僅在美國因為視力致殘導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失即達到每年 350 億美元，同時給病人的生活帶來極大不便。

   即使就在 10 年前糖尿病性黃斑水腫還是一個無藥可治的疾病。2004 年 VEGF 的 aptamer 藥物 pegaptanib 批準上市，2006 年 VEGF 單抗 Lucentis 的上市則是黃斑水腫的一個分水嶺，從此不僅多數(shù)黃斑水腫病人病情得到控制，還有相當數(shù)量病人病情得到改善。Lucentis 是專門為黃斑水腫開發(fā)的，每針 1950 美元。而和它機理相同的抗癌藥物 Avastin 因為每針只有 50 美元所以被很多醫(yī)生標簽外使用。

   因為這事幾年前基因泰克還受到支付部門不少指責。Aflibercept 不是單抗，是一個 VEGF 受體和免疫球蛋白的融合蛋白，可以高強度結(jié)合 VEGF，所以其抗癌適應(yīng)癥的名字叫 Zaltrap（Zal+ 陷阱）。說起 Zaltrap，這個藥被批準用于晚期直腸癌，但比 Avastin 貴一倍。前兩年美國著名的斯隆癌癥中心的三個醫(yī)生曾以 Zaltrap 療效并不比 Avastin 更好為由要求再生元和賽諾菲（其開發(fā)伙伴）降價，否則號召醫(yī)生拒絕使用 Zaltrap。后來再生元在重壓下降價一半。這是美國歷史上第一次醫(yī)生參與藥品價格的決策。

   Aflibercept 的活性高于單抗藥物 Lucentis 和 Avastin，這可能是其療效更好、注射次數(shù)更少的原因（每兩月一針，Lucentis 要每月一針）。Aflibercept 每針 1850 美元，但因為注射次數(shù)少所以比 Lucentis 更經(jīng)濟。更重要的是這種眼底注射給藥方式是病人用藥的一個非常大障礙，所以較少的注射次數(shù)是個很大的競爭優(yōu)勢。當然和 Avastin 比 aflibercept 還是貴很多，但如果顯示療效優(yōu)勢還是可以得到支付部門的認同的。

   眼睛的結(jié)構(gòu)十分精細復(fù)雜，黃斑水腫的病理現(xiàn)在基本還是一個黑洞。一個主要的假說是視網(wǎng)膜毛細血管通透性導(dǎo)致的眼液泄漏是致病機理。因為 VEGF 是血管生成的主要因子，并增加毛細血管通透性，所以 VEGF 抑制劑是最主要的一個研發(fā)方向。除了 VEGF 單抗和融合蛋白，針對其調(diào)控途徑上多個靶點的藥物現(xiàn)在正在臨床實驗中。由于動物模型的缺乏以及眼藥開發(fā)的特有困難，臨床開發(fā)中其它機理的黃斑水腫藥物還不多。

   雖然眼睛獨立于其它組織，可以避免全身給藥，療效也很容易看到，但眼睛和血液之間存在屏障，眼淚也經(jīng)常稀釋局部藥物濃度，這令 PK/PD 關(guān)系變得十分復(fù)雜（此乃藥物研發(fā)之兵家大忌），也使全身給藥的安全性大打折扣。VEGF 抑制劑的成功可以算是個奇跡，其它新機理藥物的開發(fā)則任重道遠。