隨著全球醫(yī)藥市場(chǎng)的快速發(fā)展，輝煌了 18 年的立普妥在專利到期后，已成為昨日之星。輝瑞公司財(cái)務(wù)報(bào)表顯示，2014 年一季度全球立普妥市場(chǎng)為 4.57 億美元，同比上一年同期下降了 27%；在美國(guó)市場(chǎng)僅為 0.5 億美元，同比上一年同期下降了 71%，而在美國(guó)以外的市場(chǎng)為 4.07 億美元，仍比上一年同期下降了 11%。

   在立普妥專利到期前，輝瑞已進(jìn)行了調(diào)血脂新藥的研發(fā)。但不幸的是輝瑞的 TorcetrapibⅢ期臨床試驗(yàn)折戟沉沙。這也使全球各大跨國(guó)藥業(yè)和研究機(jī)構(gòu)的視線又一次瞄準(zhǔn)了調(diào)血脂研發(fā)管線，下一個(gè)獲得成功的降低膽固醇藥物也倍受關(guān)注。

   在輝瑞的 TorcetrapibⅢ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不盡人意形勢(shì)下，瑞士羅氏公司正在研究的 Dalcetrapib 雖具有獨(dú)特的機(jī)制，其作用機(jī)制、分子結(jié)構(gòu)、作用位點(diǎn)與 CETP 的相互作用不同。但是，不良事件報(bào)告仍是下一步重要的研究課題。

   2012 年 5 月，在審查了乏善可陳的療效數(shù)據(jù)后，羅氏公司已放棄了膽固醇藥物 Dalcetrapib 的開(kāi)發(fā)，雖然該藥曾是羅氏公司認(rèn)為最具有前途的候選藥物之一，但最后的決定也是無(wú)可奈何。而羅氏的失敗也為默沙東和禮來(lái)公司正在開(kāi)發(fā)的提高機(jī)體的高密度脂蛋白膽固醇的類似藥物帶來(lái)了負(fù)面的影響力。

   總而言之，人類發(fā)展到今天，逐漸認(rèn)識(shí)到心腦血管疾病的起因是高血壓與血脂異常引起的動(dòng)脈粥狀硬化、血栓、血管炎癥導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)其發(fā)病率、致殘率和死亡率綜合性評(píng)價(jià)已躍居首位。防治心腦血管病的新藥開(kāi)發(fā)已是迫在眉睫。

降膽固醇新藥國(guó)外上市

   2013 年 1 月 29 日，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了賽諾菲旗下健贊生物技術(shù)公司（Genzyme）開(kāi)發(fā)調(diào)血脂藥物米泊美生（Mipomersen）注射液，商品名 Kynamro。為該藥是一種合成的硫代磷酸寡核苷酸，該藥物適用于和其它調(diào)血脂藥物一起同用于罕見(jiàn)的高膽固醇疾病純合子家族性高膽固醇血癥（(HoFH）。

   米泊美生鈉的添加使用，有助于降低低密度脂蛋白膽固醇 (Ldl-C)、載脂蛋白 B、總膽固醇（TC）以及非高密度脂蛋白膽固醇（非 Hdl-C）。作為反義核酸類藥物，米泊美生通過(guò)與 Apo B-100 蛋白 mRNA 的編碼區(qū)互補(bǔ)配對(duì)，抑制 Ldl 和 VLdl 的主要載脂蛋白合成，降低 FoFH 患者的 Ldl-C、TC、Non-Hdl-C 水平。

   純合子家族性高膽固醇血癥是一種遺傳病，在全球影響著數(shù)十萬(wàn)人，當(dāng)身體不能將血液中低密度脂蛋白膽固醇移除時(shí)，會(huì)引起血液中總膽固醇的水平異常升高。在中年時(shí)期會(huì)逐漸發(fā)生動(dòng)脈血管硬化及心腦系統(tǒng)疾病。米泊美生鈉以孤兒藥資格批準(zhǔn)，意味著該藥物開(kāi)發(fā)的目的是治療不超過(guò) 20 萬(wàn)人的 HoFH 患者，而隨著臨床的應(yīng)用，或許將擴(kuò)大適應(yīng)癥。

   2012 年 12 月份，F(xiàn)DA 曾批準(zhǔn)了美國(guó)生物制藥公司 Aegerion 的洛美他派（lomitapide），商品名 Juxtapid。洛美他派膠囊劑是一種微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。用于降低 HoFH 患者的低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、載脂蛋白 B 及非高密度脂蛋白膽固醇。洛美他派 3 期研究結(jié)果表明 HoFH 患者服用后安全有效，具有較好的耐受性和可接受的肝酶水平。在現(xiàn)有降血脂治療的 Juxtapid 添加治療中，允許調(diào)整同期降脂治療。

PCSK9 抑制劑倍受矚目

   PCSK9 抑制劑是目前被視為繼立普妥、舒降之等他汀類藥物之后的重大進(jìn)展。20 多年前，他汀類藥物被相繼推向市場(chǎng)。目前活躍在國(guó)內(nèi)外的他汀類口服藥物已有 8 個(gè)藥物；現(xiàn)在這些藥物中已有多個(gè)品種作為低價(jià)仿制藥而被廣泛使用，這給廣大的消費(fèi)者帶來(lái)實(shí)惠。但是對(duì)于開(kāi)發(fā)者而言，仍需在調(diào)血脂研究領(lǐng)域不斷創(chuàng)新，超越自我。

   PCSK9 抑制劑屬于拮抗枯草桿菌蛋白酶 / 絲氨酸蛋白酶 9 型蛋白質(zhì)原轉(zhuǎn)換酶藥物。賽諾菲和美國(guó)新澤西再生元制藥公司（Regeneron）開(kāi)發(fā)的 Alirocumab 屬于一組被稱為 PCSK9 抑制劑的生物技術(shù)藥物，可以有效抗擊堵塞動(dòng)脈的脂肪沉積物堆積。在 2013 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上，披露了 Alirocumab 可以減少患者 43%～64% 的低密度脂蛋白膽固醇（Ldl-C），在 Ldl-C 的代謝中 Alirocumab 扮演著重要角色，而且與他汀類藥物不同的是 Ldl-C 減少的水平取決于藥物劑量。

   研究表明，人體肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體不足，就無(wú)法將 Ldl-C 從血液中清除；而 Alirocumab 通過(guò)阻斷 PCSK9 通路，提高了低密度脂蛋白受體的數(shù)量，從而降低低密度脂蛋白在血液的水平。

   FDA 日前表示，全球雖然上市了許多心血管方面的藥物，但是人類在心血管健康方面的治療法較為薄弱，而且從遺傳學(xué)角度來(lái)講膽固醇水平偏高的高風(fēng)險(xiǎn)患者，他們僅依靠他汀類藥物無(wú)法達(dá)到降低膽固醇的目標(biāo)；無(wú)法耐受他汀類藥物的患者，Alirocumab 是新的選擇。因此，在審核通過(guò) PCSK 類藥物之前，F(xiàn)DA 不會(huì)為此類膽固醇藥物設(shè)立更高的門(mén)檻，降膽固醇藥物可以基于其降低低密度脂蛋白的能力而獲得批準(zhǔn)，從而打開(kāi)了綠燈，但是新的 PCSK9 藥物需要進(jìn)行注射，以及價(jià)格預(yù)期過(guò)高，這些都被認(rèn)為是阻止其廣泛使用的潛在因素。在大型制藥公司中，賽諾菲和美國(guó)生物技術(shù)公司 Regeneron 與安進(jìn)齊頭并進(jìn)，成為開(kāi)發(fā)調(diào)血脂新藥產(chǎn)品的佼佼者。輝瑞、禮來(lái)和羅氏研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)性產(chǎn)品則處于臨床開(kāi)發(fā)的早期階段。

默沙東 Anacetrapib 任重道遠(yuǎn)

   2010 年 11 月，默沙東公布了 CETP 抑制劑 Anacetrapib 的Ⅲ期結(jié)果。在這項(xiàng)名為 DEFINE 的 18 個(gè)月研究中，2600 名伴有或不伴有冠心病高危風(fēng)險(xiǎn)的患者接受他汀類藥物治療并具有指導(dǎo)方針規(guī)定的 Ldl-C 目標(biāo)。研究目的是為了評(píng)價(jià) Anacetrapib(100 mg/day) 脂質(zhì)改變療效、安全性和耐受性研究輔助他汀類藥物治療。

   默沙東對(duì) anacetrapib 進(jìn)行的研究將達(dá) 4 年之久，包括 3 萬(wàn)名患者，原計(jì)劃 2015 年上市。但是，由于輝瑞的 TorcetrapibⅢ期臨床試驗(yàn)和羅氏公司的 Dalcetrapib 擱淺，使人們對(duì)于默沙東的 Anacetrapib 充滿了謹(jǐn)慎。雖然輝瑞 torcetrapib 的失敗導(dǎo)致了巨額損失，不過(guò)，其至少揭示了升高 Hdl 水平與降低 Ldl 具有同樣的作用。后繼的臨床試驗(yàn)將會(huì)進(jìn)一步證實(shí)這一問(wèn)題，不過(guò)這是否意味著成功或者促進(jìn)新的膽固醇藥物的出現(xiàn)還是一個(gè)未知數(shù)。

   默沙東的 Anacetrapib 是研發(fā)過(guò)程最昂貴、最困難的研究計(jì)劃。如按照預(yù)期研究成功，這種藥物又將躋身成為利潤(rùn)最高的藥物行列。而藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高并因而常常拒絕估計(jì)其潛在市場(chǎng)，藥物副作用也是默沙東公司需要擔(dān)心的事情，而一切順利情況下，Anacetrapib 項(xiàng)目計(jì)劃于 2017 年獲得最終結(jié)果。