東方醫(yī)藥網導讀：今年的美國血液學會年會（American Society of Hematology，ASH）上，癌癥免疫療法可謂是備受矚目，其中 CAR-T 療法和 PD-1 抑制劑紛紛展現(xiàn)出了它們在癌癥治療上的無限潛能。筆者在《ASH 年會聚焦：飛速前行的“癌癥免疫療法”》中對 CAR-T 療法的境況進行了介紹。那么，PD-1 抑制劑市場又是怎么樣的格局呢？

    PD-1/PD-L1 免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力, 有望實質性改善患者總生存期。目前該領域的佼佼者默沙東、百時美施貴寶（BMS）的競爭可謂是越演越烈！

    默沙東 Keytruda（pembrolizumab）是美國上市的首個 PD-1 抑制劑

    今年 9 月，美國 FDA 通過加速批準程序批準 Keytruda (pembrolizumab) 用于治療不再對其它藥物響應的晚期或無法切除的黑色素瘤患者。FDA 對 Keytruda 的批準是按加速批準計劃進行的。這一計劃可以讓患者更早地獲取有前景的新藥，同時制藥公司要進行驗證性臨床試驗，因為在生存期或疾病相關癥狀方面的改善尚未確定。

    Keytruda 是自 2011 年以來獲得批準的第六款黑色素瘤治療藥物。目前，默沙東正在 30 多種不同類型的癌癥中調查 Keytruda 的潛力，包括各類血液癌癥、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部癌癥。

    百時美施貴寶 PD-1 抑制劑 Nivolumab 獲 FDA 批準

    就在昨天，F(xiàn)DA 批準了百時美施貴寶（BMS）PD-1 抑制劑 Nivolumab（商品名 Opdivo）作為末線藥物治療黑色素瘤。這比原計劃的 PDUFA 時間（2015 年 3 月） 提前三個多月，顯示 FDA 對真正創(chuàng)新藥物的友好態(tài)度。

    這是 2011 年以來批準的第七個黑色素瘤藥物，而 2011 年以前轉移黑色素瘤幾乎沒有治療辦法。這也是繼默沙東（Merck & Co）Keytruda 之后第二個在美國上市的 PD-1 抑制劑。

    早在今年七月， Opdivo 就獲日本批準，成為全球批準的首個 PD-1 抑制劑，用于治療不能手術切除黑色素瘤患者。此次獲得 FDA 的認可真正加劇了 BMS 與默沙東之間 PD-1 抑制劑市場的戰(zhàn)爭。

    據《華爾街日報》報道，默沙東 Keytruda 的定價為每年 15 萬美元，而 BMS 的 Opdivo 在日本的價格為每年 14.3 萬美元。平均到每個月的話，兩者的藥價持平。

    PD-1 抑制劑的另一個戰(zhàn)場：肺癌

    PD-1 抑制劑是抗癌藥的突破性機理，已經在黑色素瘤、腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌等多個適應癥顯示療效。然而，業(yè)界認為，黑色素瘤適應癥的市場潛力有限，PD-1/PD-L1 免疫療法的前景仍依賴于其它腫瘤，如非小細胞肺癌（NSCLC）。

    10 月，F(xiàn)DA 授予 Keytruda 突破性藥物（BTD）認定，用于經含鉑化療方案治療后病情惡化的表皮生長因子受體（EGFR）突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排陰性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。而突破性療法（BTD）認定，可以幫助縮短 Keytruda 肺癌適應癥申請的審查時間表，尤其是 FDA 已明確表示，計劃盡可能快地審批通過。

    同樣在 10 月，百時美公布了 Opdivo 一項肺癌 II 期單組開放標簽研究（CheckMate-063）的積極數據，該研究涉及 117 例既往接受過至少 2 種系統(tǒng)性治療（有 65% 患者接受過 3 種或更多先前治療）但病情惡化的晚期鱗狀細胞非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

    截至目前，隨訪時間最少 11 個月，由獨立審查委員會（IRC）采用 RECIST1.1 標準估計的客觀緩解率（ORR）為 15%（95% CI = 8.7, 22.2），中位緩解持續(xù)時間尚未獲得；估計的一年生存率為 41%（95% CI = 31.6, 49.7），中位總生存期（mOS）為 8.2 個月（95% CI = 6.05, 10.91）。

    該項研究的強勁數據遠超歷史水平，令業(yè)界歡呼不已。從歷史數據來看，三線鱗狀細胞非小細胞肺癌（NSCLC）患者客觀緩解率（ORR）僅有個位數，一年存活率僅為 5.5%-18%，而該項研究中 ORR 卻達到了 15%，一年存活率甚至高達 41%。此外，百時美預計，中位總生存期（mOS）8.2 個月可能是該群體歷史數據的 2 倍。目前該患者群體在臨床上尚無有效的治療方案。數據公布后，百時美股價飆升逾 8%。

    Opdivo 和 Keytruda 都在肺癌顯示非常顯著的療效，Opdivo 已經在三期臨床顯示生存優(yōu)勢，明年可望批準上市。今后 5 年這兩個產品都可以成為該領域的重磅產品。

    這場戰(zhàn)爭中的插曲：BMS 狀告默沙東

    9 月 4 日，當默沙東還沉浸在 Keytruda（pembrolizumab）獲 FDA 批準的喜悅中，百時美施貴寶一紙訴狀將其告上聯(lián)邦法庭：這位競爭對手及其日本合作伙伴 Ono 制藥稱，默沙東侵犯了雙方合作在日本上市的 PD-1 抑制劑 Opdivo 的專利。

    PD-1 抑制劑的美國專利由 Ono 制藥獲得，并在 5 月 20 日許可給美國 BMS 公司，授權范圍涵蓋該藥物在腫瘤領域的應用。據此，BMS 在起訴書中要求默沙東支付該產品的版稅，同時要求法院判決該產品專利侵權。

    對此，默沙東承認 Ono 制藥確實享有該產品的方法專利（method patent），但同時表示，該專利是無效的。