東方醫(yī)藥網(wǎng)導(dǎo)讀：近年來，隨著生物科學(xué)與技術(shù)的不斷發(fā)展，人類在治療與攻克癌癥的道路上可謂是前進(jìn)了一大步。如今分子及基因?qū)用娴难芯恐饾u成為主流，其研究數(shù)據(jù)闡釋了多項復(fù)雜的癌癥病理機(jī)制，令人欣喜地發(fā)現(xiàn)，這個曾經(jīng)的絕癥似乎有了更多被治愈的可能。美國藥物研發(fā)與制造商協(xié)會 (PhRMA) 近期的一項報告就顯示，目前有接近 800 種抗癌藥物正在進(jìn)行臨床試驗，或可為癌癥患者帶來福音。

    美國癌癥協(xié)會（ACS）的數(shù)據(jù)顯示，在 1971 年，美國癌癥患者的存活數(shù)量僅為 300 萬人，2001 年上升至 980 萬，而到了 2012 年，這個數(shù)字則達(dá)到了驚人的 1370 萬。與此同時，美國的生物制藥公司也一直致力于研發(fā)出更好的抗癌藥物。

    但盡管如此，癌癥如今仍是美國第二大致死病癥，僅次于心臟疾病。據(jù) ACS 估計，今年美國將有接近 60 萬人死于癌癥，相當(dāng)于每天因癌癥去世的人數(shù)為 1600 人。同時新增癌癥患者也將有 160 萬人之多。

    然而，新的抗癌藥物的研發(fā)卻仍然是一項具有風(fēng)險性且耗時較長的投資。平均來說，需要花費十年以上的時間，以及十幾億美元的巨額資金，才能成功研發(fā)出一種新的藥品。但值得慶幸的是，盡管風(fēng)險較大，美國制藥公司仍為其背后的巨額收益所吸引，孜孜不倦地開發(fā)能夠預(yù)防或治療癌癥的藥物，而這，也為癌癥患者帶來了生的希望。

    塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心的資料顯示，目前在研的抗癌藥物多達(dá) 771 種，大都使用了分子水平的新技術(shù)，且超過 80% 的在研抗癌藥都是首創(chuàng)新藥 (見圖)。在上述藥物中，有以下幾種值得關(guān)注的藥理思路：

    治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的人源化單克隆抗體，以內(nèi)皮唾酸蛋白為靶點，而該蛋白參與腫瘤血管結(jié)構(gòu)的形成。在預(yù)臨床研究中，阻礙內(nèi)皮唾酸蛋白的功能后，能夠抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

    治療肝細(xì)胞癌的小分子激酶抑制劑，能選擇性地抑制轉(zhuǎn)化生長因子β家族的信號傳導(dǎo)，而轉(zhuǎn)化生長因子β家族的過量表達(dá)能增強(qiáng)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移速率。

    治療非小細(xì)胞肺癌的人類單克隆抗體，作用于細(xì)胞程序性死亡Ⅰ（PD-1）的免疫，檢查點受體，它通過活化的 T 細(xì)胞表達(dá)，因此癌細(xì)胞可通過開發(fā)這個檢查點路徑將自己隱藏并免于人體的免疫應(yīng)答。另一治療惡性黑色素瘤的 PD-1 藥物最近已通過 FDA 審批。

    藥物的研發(fā)并非一帆風(fēng)順，甚至可以說是千難萬險。在 1998 年到 2014 年間，治療黑色素瘤的試驗性藥物中，只有 7 個通過了 FDA 的審批，96 個在臨床試驗中失??；治療肺癌的試驗性藥物中，10 種藥物通過了審批，而多達(dá) 167 種藥物在臨床階段失?。荒X癌藥物中，只有 3 種通過審批，75 個失敗。而失敗的案例還遠(yuǎn)不止于此。盡管這些失敗對于科學(xué)家來說都是寶貴的財富，能夠從中吸取珍貴的經(jīng)驗，但也從側(cè)面反映出抗癌藥物的研發(fā)何其艱難。

    同時，越來越多針對癌癥病理機(jī)制及表現(xiàn)的研究正在展開，由此帶來的研究數(shù)據(jù)及研究信息也在呈指數(shù)規(guī)模地增加。因此沒有任何個人或者獨立的研究機(jī)構(gòu)能夠有信心充分利用這些信息。于是，為了使科學(xué)技術(shù)能夠盡快地轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，美國采取了研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)聯(lián)合研究的研發(fā)模式。這種模式通過信息共享，能夠使研發(fā)更為高效化，較為經(jīng)典的案例如：

    癌癥基因組圖譜 (TCGA)。眾所周知，癌癥由基因的突變而產(chǎn)生。TCGA 通過對腫瘤組織樣品的收集和分析，測畫某一類的癌癥是如何在基因?qū)用孢M(jìn)行突變的，以此來有效地預(yù)防、診斷、并治療癌癥。此研究由美國國家癌癥研究所（NCI）和國家人類基因組研究所（NHGRI）聯(lián)合進(jìn)行，工作人員包括科學(xué)家、生物信息學(xué)家、生物倫理學(xué)家、醫(yī)護(hù)人員等各類專業(yè)人士。目前該項研究關(guān)注了 32 種癌癥，其中 9 種為罕見類型。

    Lung-MAP。這是一個多重耐藥性、多對照組，并由生物標(biāo)記驅(qū)動的，針對鱗狀細(xì)胞肺癌的臨床試驗。與傳統(tǒng)臨床試驗不同的是，Lung-MAP 通過高端的分子篩查，根據(jù)導(dǎo)致患者癌癥的具體基因突變類型，來選擇合適的治療手段。該項研究是政府、制藥公司，以及患者支持團(tuán)體的共同努力的結(jié)果，研究機(jī)構(gòu)的目的在于提高臨床試驗的效率，并盡快地發(fā)現(xiàn)新的肺癌靶向療法。

    而這些在研藥物及合作項目的背后，是美國堪稱世界上最嚴(yán)格的藥物審批系統(tǒng)。塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心的數(shù)據(jù)顯示，在美國，一項新藥的研發(fā)平均要花上 10-15 年的時間。

    在早期研發(fā)中，研究人員要從成千上萬的混合物中篩選出其所需要的，工作量之大令人震驚，而即使到了臨床試驗階段的藥品，也只有 16% 的機(jī)會通過 FDA 審批。據(jù) 2007 年的統(tǒng)計，算上這些失敗案例的研究經(jīng)費，一個新藥的研發(fā)約需 12 億美元左右。如今，這項費用只會更高。

    一旦在實驗室確定了一個混合物具有抗癌藥性，接下來要做的就是漫長的療效及安全性試驗。首先是預(yù)臨床測試，制藥公司要通過動物試驗來證明此混合物具備生物活性、確定其適應(yīng)癥，以及確保其生物安全性。這個階段一般要花費 3-6 年時間。

    在完成預(yù)臨床測試之后，制藥公司要向 FDA 提出試驗性藥物申請（IND）才能進(jìn)行該藥物的人體試驗。

    在此項申請中，制藥公司需要闡述該混合物在預(yù)臨床測試中的研究結(jié)果、該項結(jié)果是由誰在哪里如何得出的、混合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理、在動物實驗中是否發(fā)現(xiàn)毒副作用、以及如何產(chǎn)業(yè)化。而當(dāng)臨床試驗申請被機(jī)構(gòu)審查委員會（IRB）批準(zhǔn)后，制藥公司還需至少每年向 IRB 和 FDA 報告研究進(jìn)度。

    之后，便是為期 6-7 年的三個階段的臨床試驗。臨床Ⅰ期試驗，研究者將在 20-100 個健康的成年志愿者身上使用該藥物，以此來評估該藥物的安全性及耐藥性、確定安全的用藥劑量以及可能產(chǎn)生的副作用；

    臨床Ⅱ期試驗，將會開始招募適應(yīng)癥患者作為志愿者，通常人數(shù)在 100-500 人之間，以確定其療效和最適劑量，同時，更深度地評估藥物的短期安全性；臨床Ⅲ期試驗，將會擴(kuò)大試驗志愿者的范圍，通常會有 1000-5000 名患者（或者更多）參與，以便從統(tǒng)計學(xué)顯著性上得出數(shù)據(jù)，確認(rèn)該藥物的療效與安全，這將是個十分漫長的過程。

    如果一個試驗性藥物能夠順利熬過三個階段的臨床試驗，制藥公司在分析并回顧所有數(shù)據(jù)及流程之后，若能很好地證明該藥物的療效和安全性，就會向 FDA 提出申請。這個階段的申請包括兩種，一種是新藥申請（DNA），另一種是生物藥許可證（BLA），適應(yīng)的藥物種類各不相同。此外，這項申請涵蓋的數(shù)據(jù)也比前述 IND 更多，經(jīng)常會在 10 萬頁以上。

    最后，F(xiàn)DA 將會對制藥公司的申請進(jìn)行審核，一旦審核通過，一種新藥就誕生了，醫(yī)生也可以開具此新藥的處方。但這并不意味著制藥公司的工作結(jié)束了，它還需要定期向 FDA 提交階段性的報告，報告包括臨床應(yīng)用中是否發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)以及適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量監(jiān)控記錄。對于一些藥物，F(xiàn)DA 還要求其進(jìn)行額外的臨床 IV 期試驗來證實該藥物的長期有效性，從 FDA 接受申請到新藥產(chǎn)業(yè)化大概需要花費 0.5-2 年的時間。

    顯而易見，發(fā)現(xiàn)和研究一個療效與安全性俱佳的藥物所花費的人力、物力、財力都十分巨大。數(shù)據(jù)顯示，美國藥物研發(fā)與制造商協(xié)會中的制藥公司，在去年花費了 511 億美元用于藥物的發(fā)現(xiàn)與研究上。